超声评估远隔缺血适应对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑血流的影响

齐猛，王宁，程玮涛，蒋丽丹，陈文劲，曲鑫，徐跃峤

缺血预适应（ischemic preconditioning，IPC）于1986年由Murry等[1]率先提出，指预先给予一个器官非致死性的、短暂轻度缺血处理后，会对以后致死性的缺血产生耐受。Przyklenk等[2]于1993年提出了远隔器官缺血预适应的概念，即一个器官的短暂缺血会诱导另一个器官的缺血适应。近年临床及基础研究发现，远隔缺血预适应（remote ischemic preconditioning，RIPC）对包括脑和心脏在内的缺血性卒中具有保护作用，已成为当前卒中治疗中的研究热点之一[3,4]。本研究拟探讨远隔缺血适应（remote ischemic conditioning，RIC）对动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）患者脑血流的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究通过首都医科大学宣武医院伦理委员会审核批准。前瞻性设计纳入2017年11月至2018年5月首都医科大学宣武医院神经外科重症监护病房连续收治入院的aSAH患者24例，其中男9例，女15例；年龄36～73岁，平均（55.5±9.0）岁。

纳入标准：①年龄18～75岁；②脑血管造影证实动脉瘤，Hess-Hunt分级≤IV级；③在发病48 h内入院，通过栓塞和（或）夹闭治疗了责任动脉瘤；④纳入时间在发病72 h内；⑤本人或法定代理人同意参加本研究。

排除标准：①发病48 h以后入院；②未针对破裂的动脉瘤进行治疗或无法治疗；③治疗动脉瘤需要放置支架；④伴有严重心血管疾患、肢体血管闭塞性疾病及其他无法耐受治疗的疾病或状况；⑤既往有脑梗死或术后24 h内CT显示脑梗死。

1.2 方法

所有RIC干预均在患者常规治疗的基础上进行。在aSAH后72 h内接受动脉瘤夹闭和栓塞治疗，术后7 d内进行RIC干预5次。具体方法：血压袖带加压，予以肢体180 mmHg压力（若患者收缩压＞180 mmHg，则加压为患者收缩压以上20 mmHg）；每周期包括加压充气（直至远端动脉搏动消失）5 min，放气再灌注5 min[5]；每次干预5个周期。干预期间常规监测患者血压、心率、呼吸变化。对于意识清楚患者进行疼痛视觉模拟评分，如患者不能耐受，则终止干预，患者退出本研究。

在RIC干预前、后采用经颅超声多普勒（transcranial doppler，TCD）评估脑血流，包括前循环：双侧大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）、双侧大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、同侧MCA/颈内动脉（internal carotid artery，ICA）终末段血流速度比值（ratio）；后循环：双侧大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）、双侧椎动脉颅内段（vertebral artery，VA）、基底动脉（basilar artery，BA）。RIC干预结束后复查头颅CT或MRI，判断有无新发梗死。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理与分析，符合正态分布以及方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本均数t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

RIC干预后，患者前循环血流R-MCA、L-ACA及R-ratio较干预前升高（均P＜0.05），升高幅度均＜20%，其余参数差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。RIC干预后，患者后循环血流L-VA及BA较干预前升高（均P＜0.05），升高幅度均＜20%，其余参数差异无统计学意义（均P＞0.05），见表2。RIC干预结束后，CT或MRI均未发现新发脑梗死。

表1 RIC干预对aSAH患者前循环脑血流的影响（cm/s,±s）

表1 RIC干预对aSAH患者前循环脑血流的影响（cm/s,±s）

注：“L”：左；“R”：右

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表2 RIC干预对aSAH患者后循环脑血流的影响（cm/s,±s）

表2 RIC干预对aSAH患者后循环脑血流的影响（cm/s,±s）

注：“L”：左；“R”：右

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3 讨论

有研究提示，RIPC对远隔组织器官的保护作用可能涉及介质-受体-基因表达等多个环节及多种机制[6]。近年研究证实，RIPC对多个靶器官包括心脏、肺、肾脏等具有保护作用[7-11]，而且其神经保护作用可见于缺血性脑损伤及缺血性脊髓损伤，为脑与脊髓的缺血性损伤提供了一种潜在的治疗方式[12]。对重度颈动脉粥样硬化性狭窄患者在行颈动脉支架置入术前给予RIPC治疗[13]，可通过改善机体炎性反应降低术后相关栓塞发生率。对于颅内动脉粥样硬化患者，使用血压计加压行短暂重复双上肢缺血，可以改善脑灌注，减少卒中复发[14]。

RIPC在出血性脑血管病中的研究尚不多，尤其针对SAH的研究，需要深入探索。aSAH在所有卒中类型中占比较低（＜5%）[15]，但因40～60岁为发病高峰，发病年龄相对较轻,病情一般较其他类型卒中更严重，是神经外科临床和基础研究的热点之一。随着显微神经外科手术技术、介入治疗技术及材料和影像诊断技术的进步，aSAH的病死率在过去20年内显著下降并在近年仍呈下降趋势[16,17]，但约2/3的患者遗留神经功能缺损。早期脑损伤、SAH后继发的脑血管痉挛、脑血管自动调节功能损伤、微血栓等多种因素造成的迟发性脑缺血损伤都是影响预后的重要因素。约30%的aSAH患者出现缺血性卒中症状，15%～20%的患者发生致残性的脑梗死[18,19]。aSAH后脑血管痉挛、早期脑损伤及迟发性脑缺血的作用越来越受到重视并开展了相关研究[20,21]。而在SAH后缺血性脑损伤发生前RIPC有治疗的窗口期。有研究显示，既往存在缺血性脑血管病的“自然IPC”患者，脑血管痉挛发生率下降。IPC可以对急性缺血性脑损伤发挥保护作用[22]。

RIC干预对患者的安全性，在不同疾病中需要进行全面评估。本研究对aSAH患者进行TCD评估脑血流，并以CT或MRI评估有无新发梗死，以评估该干预的安全性。在安全性得以保证的前提下，有利于进一步开展对该干预的有效性评估，以及该干预措施在临床中的推广应用。

Gonzalez等[23]于2013年针对4例aSAH患者进行RIPC的干预研究发现，在aSAH后2～12 d内，非连续地进行3～4次RIPC干预，每次4个周期，每周期包括5 min加压充气至收缩压之上30 mmHg，直至TCD确认远端足背动脉搏动消失，5 min放气再灌注，每次干预前后120 min进行ICP及TCD持续监测。结果显示患者颅内压在干预时可增高，与意识清楚患者疼痛和其他生命体征无关；RIPC干预后，早期MCA下降（P=0.039），提示脑血管扩张，但持续时间不长，在干预后24～48 h无特异性的变化趋势。本研究结果虽然提示部分区域脑血流在干预后有变化，但变化幅度均＜20%，且无明显特异性。aSAH患者在出血后5～7 d是脑血管痉挛的高峰期，本身脑血流速度即可能出现升高，因本研究缺乏对照组，因此部分血管脑血流的变化是否与RIC有关，仍有待商榷和进一步研究。此外，干预后头颅CT或MRI复查，均未见明确新发脑梗死，说明RIC的应用并未发现脑缺血的表现，但是否能预防aSAH相关脑梗死的发生，也需增加对照组进行下一步研究和探讨。

RIC在aSAH中的应用研究较缺血性脑血管病起步晚，研究仍然不够深入[24,25]。我们在前期研究中，初步验证了RIC对aSAH患者凝血功能影响的安全性[5]，本研究则进一步验证了经TCD及CT或MRI评估的RIC干预对aSAH脑血流影响的安全性。但因较严格的纳入和排除标准，符合入组标准的病例数偏少，因此未设置对照组进行观察对比。后续需设立对照组进行进一步研究，并对该干预措施的有效性进行评估，以期有更多的证据来证明RIC干预在动脉瘤性SAH中的应用前景。