医院2018－2019 年万古霉素在临床应用中的合理性分析

杨叶楠，傅承然

作者单位:362700 福建省石狮市医院药学部(杨叶楠)362000 福建省泉州市，泉州台商投资区医院药剂科(傅承然)

临床抗菌药应用有着严格控制和管理规范。合理使用抗生素，可以降低细菌耐药性，这一问题也成为医学界与社会普遍关注的问题［1］。万古霉素属于糖肽类型，是土壤丝菌与东方链球菌中分离所得的糖肽类抗菌药物，是目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的一线用药［2－3］。其对多种革兰阳性菌均有强力杀菌作用，特别是对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎链球菌、化脓性链球菌和肠球菌具有极强的抗菌作用［4］。其杀菌作用机制是抑制细菌细胞壁生成，影响细胞壁通透性，从而抑制细菌的增殖，也能阻碍细菌内部核糖核酸合成［5］。万古霉素为特殊使用级抗菌药物，但由于万古霉素在临床广泛应用，其不合理用药引发耐药性的问题却越来越严重，成为临床急需解决的问题［6］。本文选取医院收治的应用万古霉素治疗患者118 例，分析临床资料和药物使用、治疗等基本情况，以此分析万古霉素临床使用的合理性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 运用医院信息系统(创业医院信息系统、杏林院感管理系统) 调取2018 年1 月－2019 年12 月石狮市医院使用了注射用盐酸万古霉素［商品名:稳可信，VIANEX S.A.(PLANT C) 生产，注册证号H20140174］治疗的住院患者病历118 份，其中男72 例，女46 例，年龄1～88(53.89 ±18.17) 岁，记录患者基本情况、临床诊断、药物用法用量、治疗结果、使用前病原学送检情况、联合用药和不良反应发生率等。患者基本信息见表1。

表1 患者基本信息

1.2 分析方法 根据万古霉素应用合理性评价标准，参考《抗菌药物临床应用指导原则(2015 版) 》《万古霉素临床应用中国专家共识(2011版) 》《2012年万古霉素临床应用剂量中国专家共识》及万古霉素说明书等［7－8］进行用药适宜性和合理性评价，以Excel 表格进行统计，汇总统计分析。

1.3 观察指标 对使用万古霉素患者的用药情况进行记录，包括用药科室、治疗或预防用药，用药时间，日用药剂量，计算药物利用度(DUI)，统计治疗效果与不良反应［9］。(1) DUI=用药总量/(用药时间×DDD)，以DUI 统计结果作为药物使用合理性判定标准。DUI≤1 表示用药合理，DUI ＞1 表示用药不合理。(2) 用药适宜性评价指标:评价使用万古霉素的适应证、用法用量、溶媒、疗程和联合用药等方面的适宜性。(3) 统计使用前患者微生物检验样本病原学送检情况。(4) 治疗效果:总有效率为治愈率与好转率之和。治愈:临床症状、体征彻底消失，影像学恢复正常，好转:症状体征有所好转，无效:症状体征未见好转甚至恶化。(5) 用药后不良反应的发生情况。

2 结果

2.1 临床科室使用情况 118 例万古霉素使用患者，科室分布广泛，以治疗为目的107 例，占比为90.68%，其中治疗占比排名前4 位分别为肾内科(41 例)、普外科(29 例)、重症医学科(14 例)、神经外科(13 例) 。以预防为目的11 例，占比为9.32%，以骨科预防占比居多为54.54%。见表2。

表2 科室分布情况

2.2 药物应用时间 118 例患者中用药＜3 d 者39 例，3～5 d者20 例，6～10 d 者28 例，11～15 d 者21 例，16～20 d 者5 例，＞20 d 者5 例。其中80 例为静脉滴注给药，38 例注入腹透液给药(以肾内科为主) 。

给药剂量适应性:根据《万古霉素临床应用中国专家共识(2011 版) 》，美国感染病协会MRSA 指南推荐(2011 年) 及万古霉素说明书指出万古霉素给药剂量为每次15～20 mg/kg，每8～12 小时给药1 次。单次剂量≤2 g，日剂量≤4 g。肾功能正常患者，每天剂量为2 g，每12 小时1 g。应注意万古霉素单次剂量≤2 g，日剂量≤4 g。肾功能异常者应根据患者肌酐清除率调整万古霉素给药剂量。118 例患者，日用药剂量0.5～4.0 g，均未超过最大给药日剂量。38 例腹透液给药患者均使用间歇性给药方式进行给药。万古霉素总用药量为1 408.36 g，用药时间为857 d，万古霉素国际DDD 值为2 g，万古霉素DDDS 为704.18，统计得出DUI=0.82(≤1)，表明药物使用基本合理。

输注时间及溶媒剂量:根据2015 版抗菌药物指导原则及相关指南，为降低相关不良反应(如红人综合征、低血压等)，万古霉素的输注速率应维持在10～15 mg/min，合理率为90.67%。

联合用药情况:118 例患者中65 例联用其他抗菌药物，联用率为55.08%，联用抗菌药物主要分布在碳青霉烯类(美罗培南为主)、头孢菌素类(头孢他啶为主)、氨基糖苷类(丁胺卡那为主)，联用基本合理。具体分布见表3、表4。

表3 万古霉素联用情况表

表4 万古霉素联用抗菌药物分布情况

2.3 微生物使用前病原学送检情况 111 份治疗用药病历中，由医院杏林系统查询，微生物送检91 例(81.98%)，送检样本来自血液、痰液、脓性分泌物和创口分泌物等。使用前送检病历为87 例(78.38%) 。91 例病原学检查患者中，31 例(34.07%) 未检出病原菌，60 例(65.93%) 病原学检查呈阳性，包括大肠埃希菌(24 例)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(18 例)、肺炎克雷伯菌(8 例)、铜绿假单胞菌(4 例)、屎肠球菌(3 例)、甲氧西林金黄色葡萄球菌(3 例) 。

2.4 临床治疗效果 118 例患者用药后，治愈39 例、好转57 例、无效22 例，总有效率达81.36%(96/118) 。

2.5 不良反应发生情况 118 例患者用药后发生肝损伤1 例、呼吸困难合并寒战1 例、红疹2 例、肾功能受损2 例，共6 例，不良反应发生率为5.08%。

2.6 用药处方合理性评价 处方合理率为88.98%，不合理率为11.02%，共13 例用药不适宜。用法用量不适宜:8 例存在输注时间不当或溶媒过少不合理现象，选用生理盐水100 ml 进行溶解，给药时间未备注滴注速度;3 例肾功能不全患者并未根据肌酐清除率进行调整。未按药敏更改抗菌药物:1 例药敏结果为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌，1 例为大肠埃希杆菌ESBLs+，仍选用万古霉素进行治疗。

3 讨论

3.1 万古霉素使用情况 万古霉素临床使用时多用在严重革兰阳性菌感染，预防性用药中使用科室多集中在骨科，主要使用病种为髋关节置换术，但从2018 年6 月－2019 年6 月医院细菌耐药监测情况，MRSA 集中的科室并未在骨科，因此选用万古霉素作为手术前预防性用药有待商榷。

脑外科由于开颅手术，医师考虑金黄色葡萄球感染，根据IDSA2017 年医疗相关性脑室炎和脑膜炎指南、神经重症患者感染诊治:美国临床神经医学手册(2017－2018) 及中国神经外科重症患者感染诊治专家共识(2017) 经验性使用万古霉素预防颅内感染。

心血管内科主要考虑患者为感染性心内膜炎，选用万古霉素进行预防，感染性心内膜炎主要常见致病菌为草绿色链球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌等，抗菌药物选用万古霉素进行经验性治疗。

3.2 万古霉素临床应用 万古霉素多以静脉滴注给药，万古霉素给药剂量为每次15～20 mg/kg，每8～12 小时给药1 次，单次剂量≤2 g，日剂量≤4 g。重症患者治疗中应当被考虑负荷剂量为15～20 mg/kg，然后持续输注每日维持剂量为30～40 mg/kg(最高60 mg/kg)，以达到20～25mg/L 的目标稳态浓度。

2020 年ASHP/IDSA/PIDS/SIDP 万古霉素治疗严重MRSA感染的治疗药物监测共识指南和综述指出，鉴于万古霉素的治疗范围狭窄且使用AUC 指导剂量调整的AKI 风险最小，因此管理万古霉素剂量最准确且最佳的方法应通过监测AUC 来指导万古霉素的剂量调整;对于疑似或确诊严重MRSA 感染的患者，推荐将个体化给药AUC/MIC 目标值设定为400～600(假设万古霉素MIC=1 mg/L) 以达到最佳的临床疗效，同时提高患者的用药安全性。对于大多数肾功能正常的患者，当MIC=1 mg/L 时，建议每8～12 小时间歇性输注15～20 mg/kg(基于实际体重) 的剂量。在肾功能正常的患者中，当MIC=2 mg/L 时，此给药剂量可能无法达到AUC/MIC 的治疗目标。

肾功能正常患者，每日剂量为2 g，每12 小时1 g，每日剂量不得超过4 g，其原型以90% 经肾消除;对于肾功能不全的患者调整剂量以肌酐清除率作为参考，一般采用单次剂量不变、延长给药间歇时间的方案［10］。肾内科由革兰阳性菌或MRSA 引起的腹膜透析相关性腹膜炎临床上选用万古霉素，推荐间歇给药(每天给药1 次) 15～30 mg/kg 腹腔注射，3～5 d 1 次。

临床使用万古霉素以中老年患者居多，其肾毒性较强，不根据内生肌酐清除率个体化减少给药剂量，导致剂量过大，会加重肾功能损伤。

患者临床用药时应按《中国万古霉素治疗药物监测指南》中标准要求，对万古霉素临床用药进行监测，调整给药剂量，加强肾功能监测，以此减少不良反应［11］。此次调查统计DUI 结果0.82，说明万古霉素的使用剂量不存在滥用现象，但存在个别不适宜情况，有3 例肾功能不全未调整剂量。

输注过快或剂量过大出现的红人综合征是万古霉素常见原因，因此每次使用前需用至少用200 ml 的5%葡萄糖或氯化钠注射液溶解后应缓慢滴注，每次滴注时间至少在1 h 以上［12］。本次调查中，普外科及骨科有8 例存在输注时间不当或溶媒过少的现象，主要表现在术前30 min 给药，溶媒剂量为100 ml。

综上所述，万古霉素临床使用不合理的问题主要表现在用法用量不适宜、病原学送检未达标、未按药敏结果更换抗菌药物等方面。因此通过对医院万古霉素合理性应用的培训，加大专项点评力度，加强万古霉素药物浓度监测，提高微生物送检率，才能及时有效干预不合理应用，保障万古霉素长期使用安全性。充分发挥临床药师优势，通过药学、临床和检验多学科合作，建立TDM 模式，保持良好地沟通，有效指导临床用药，才能实现万古霉素的临床规范使用。