他克莫司软膏联合复方甘草酸苷治疗阴囊激素依赖性皮炎的临床效果

陈楠，林玲，柯锦城

作者单位:361021 福建省厦门市，厦门医学院附属第二医院皮肤科

阴囊解剖位置较为特殊，是机体温度、湿度最高的部位，在天气炎热、潮湿环境中，皮肤张力、通透性、弹性均会发生变化，皮肤屏障改变，发生病变的几率高。近年来，随着糖皮激素外用制剂的使用率不断提升，激素依赖性皮炎病例不断增多。阴囊激素依赖性皮炎是其中较为常见的类型，患者长期使用激素外用药物治疗后出现的慢性、顽固性皮肤病，该疾病作为慢性病病程较长，在临床上的治疗难度较大，患者多以皮疹、瘙痒、灼痛、疱疹等表现为主，对其机体健康、生活质量有着严重的影响，急需有效治疗方法控制病情发展［1］。复方甘草酸苷是一种类激素物质，具有抗敏、抗炎、免疫调节功能。他克莫司是大环内酯类免疫抑制，其无激素成分，治疗安全性较高。有研究发现，两者联合使用能够有效改善阴囊激素依赖性皮炎患者病情，为此，本研究观察他克莫司软膏联合复方甘草酸苷治疗该病的临床效果，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年4 月－2019 年10 月厦门医学院附属第二医院收治的114 例阴囊激素依赖性皮炎患者为调查样本，患者入组前均外用激素使用时间＞1 个月;停止用药后2～10 d 病情复发或加重;存在阴囊部位皮肤瘙痒、灼痛、干燥感，热水洗浴后病情加重表现;阴囊皮肤存在红斑、丘疹或水疱表现。排除标准:对本次治疗用药过敏患者;外用激素、非甾体类抗炎药后停药时间＜1 周者;既往有高血压或醛固酮增多症病史患者;存在真菌、细菌感染患者;存在意识、沟通障碍者。采用随机数字表法将114 例患者分为观察组和对照组，每组57 例。观察组平均年龄(49.2 ±6.4) 岁;原发疾病为湿疹25 例、瘙痒症19 例、神经性皮炎13 例;平均病程(5.7 ±1.2) 个月。对照组平均年龄(48.9 ±6.3) 岁;原发疾病为湿疹26 例、瘙痒症10 例、神经性皮炎12 例;平均病程(5.5 ±1.1) 个月。2 组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05) 。研究经医院伦理委员会审核批准，患者知情且同意并签署同意书。

1.2 治疗方法 2 组患者入院后医师均为其讲解疾病相关知识，提升患者认知和治疗依从性。嘱患者停止使用所有激素类药物，并告知患者病情进展可能性。嘱患者穿着宽松衣物，贴身衣物以纯棉服饰为主，减少冷、热、摩擦等不良刺激，每天更换贴身衣物，保持外生殖器卫生。

对照组患者给予复方甘草酸苷片［北京凯因科技股份有限公司生产，国药准字H20083001，规格:每片含甘草酸苷25 mg(相当于甘草酸单铵盐25.52 mg)、甘氨酸25 mg、甲硫氨酸25 mg) ］50 mg 口服，每天3 次。盐酸左西替利嗪片(湖南九典制药股份有限公司生产，国药准字H20084566) 5 mg 口服，每天1 次。创面渗出液较多者给予3.0 %硼酸溶液冷敷患处，时间为15 min，每天1～2 次。观察组在对照组基础上给予他克莫司软膏［浙江万晟药业有限公司生产，国药准字H20133243，规格:10 g ∶3 mg(0.03%) 单位］涂抹患处，每天3 次。2 组治疗时间均为12 周。

1.3 观察指标及疗效评定标准［2］(1) 对患者治疗前与治疗后2、4 周及停药后2 周各项体征改善程度进行评估，包括瘙痒、灼痛、皮肤干燥感、潮红、水肿、脱屑、丘疹、水疱等症状，从无到重评分0～3 分。统计患者治疗前后以及停药后积分。(2) 评估有效率。显著:治疗后患者皮损消失程度＞90%，瘙痒、灼痛、丘疹、水疱等症状基本消失，停药后无复发、加重;改善:治疗后患者皮损消失程度60%～90%，各项体征、表现评分下降＞60%;无效:未达到上述标准。评估有效率=显著率+改善率。(3) 统计患者不良反应发生率及病情改善时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0 软件对数据进行统计分析。计量资料以表示，组间比较应用t检验;计数资料以频数/率(%) 表示，组间比较应用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 症状改善积分比较 治疗前2 组患者各项症状积分比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗后2、4 周及停药后2 周，观察组患者各项症状积分低于对照组，差异有统计学意义(P均＜0.01) ;停药后2 周对照组积分略提升，观察组积分下降，差异有统计学意义(P＜0.01) 。见表1。

表1 2 组患者治疗前后症状改善积分比较 (，分)

表1 2 组患者治疗前后症状改善积分比较 (，分)

2.2 治疗效果比较 治疗12 周，观察组患者评估有效率为96.5%，高于对照组的71.9%，差异有统计学意义(χ2=12.931，P=0.000) 。见表2。

表2 2 组患者治疗效果比较 ［例(%) ］

2.3 不良反应比较 观察组出现局部红斑1 例、灼烧感2 例、脱屑1 例，对照组出现局部红斑1 例、灼烧感1 例，2 组患者不良反应发生率(7.0% vs.3.5%) 比较差异无统计学意义(χ2=0.704，P=0.679) 。所有患者均无肝肾功能、血常规异常表现。

2.4 病情改善时间比较 观察组患者病情改善时间为(17.2 ±3.5) d，短于对照组的(27.5 ±4.6) d，差异有统计学意义(t=13.454，P=0.000) 。

3 讨论

阴囊皮肤在磨损、炎性刺激等因素的影响下会出现瘙痒、脱屑等病变，引发炎性病变，且疾病诱因不能根除，因此病情治疗难度较大，多数患者病情会呈现进行性发展，不仅影响其机体健康，也会降低患者生活质量。患者早期出现相关症状后多会采取激素类药物治疗，此类药物治疗速度快、操作方式简便，患者会长期反复使用。长期使用激素类药物治疗后皮肤表层毛细血管扩张、皮肤萎缩、角质层变薄，皮肤屏障受损，且表面微生物菌群遭到破坏，导致炎性反应发生，引发激素依赖性皮炎［3－4］。且患者在停止使用激素治疗后会出现皮损反跳、瘙痒、灼热等症状。

对于激素依赖性皮炎患者来说，疾病治疗难度大，但停止激素使用是疾病治疗的基础。患者疾病治疗过程中除了外用药物，也要结合抗敏药物口服治疗，如西替利嗪、复方甘草酸苷片、雷公藤总苷片等。通过抗敏药物改善患者过敏情况，达到抗炎目的。但对于患者来说，立刻停止激素类药物治疗多会出现反跳现象，患者很难适应。因此可选择激素替代法治疗，此种方式多选择与激素类药物作用相似但无激素成分的药物进行治疗，如乙氧苯柳胺乳膏、氟芬那酸丁酯乳膏等非甾体类的抗炎药膏，通过此种方式改善患者激素依赖症状，促进皮损恢复。

复方甘草酸苷是由甘草酸苷、盐酸半胱氨酸和甘氨酸组成的复方制剂，具有抗炎、抗过敏作用的类激素药物，但其中并无糖皮激素成分，因此不存在激素类药物的不良反应，在多种皮肤病中均可使用，如荨麻疹、湿疹、多形红斑等［5］。复方甘草酸苷的主要成分为甘草酸苷，甘草酸苷在经过葡萄糖醛酸酶代谢后能够形成甘草次酸，甘草次酸能够快速讲解肝酶，恢复肝脏生理功能。甘草次酸聚合物能够有效抑制磷脂酶A2 活性，阻断炎性物质代谢，进而阻断白三烯、花生四烯酸生成和释放，达到抗炎的目的。炎性因子合成被阻断后能够直接改善血管通透性，缓解激素依赖引发的皮肤潮红症状。复方甘草酸苷能够抑制肥大细胞颗粒，调整细胞密度达到抗过敏的作用［6］;且其在进入体内后的代谢产物能够抑制固醇类酶活性，如Δ4－还原酶、11β－类固醇脱氢酶等，调整机体代谢速度，恢复固醇类物质正常功能，因此能够达到抗变态反应、抗过敏、抗炎的目的。甘草酸苷同时能够抑制补体活化，调节T 细胞分泌效应因子，诱导γ 干扰素释放，抑制炎性因子活性。

在近年来研究中发现，他克莫司、吡美莫司等新型钙调磷酸酶抑制剂类药物在依赖性皮炎中的治疗效果可靠，且此类药物不良反应小，给患者造成的不适度低。他克莫司软膏作为一种神经磷酸酶抑制剂，同样具有抗炎作用，同时具备止痒作用。其在多种特应行皮炎中均能够达到治疗效果，尤其是在面颈部、身体褶皱等皮肤较薄处皮疹中治疗效果显著［7］。因此能够应用在眼睑、颈部、外阴等薄嫩部位。他克莫司同样无激素成分，不存在激素类不良反应，不会导致毛细血管扩张、反跳等发生，治疗安全性高，患者耐受度更高［8－9］。他克莫司是在链霉菌中通过肉汤培养基提取物中发现的新型免疫制剂，其能够抑制钙调磷酸酶活性，阻止机体内Th1 型细胞因子释放，有效抑制T 细胞活化，恢复T 细胞正常水平，达到抗炎、免疫的作用［10－11］。由于其不含有激素成分，但具备类激素疗效，因此逐渐成为激素的替代药物。本研究结果可见，观察组患者治疗后各项临床症状改善程度更好，患者病情康复效果更佳，观察组患者病情改善时间短于对照组，此结果证明他克莫司软膏联合复方甘草酸苷治疗能够起到协同作用，提升药物治疗效果，患者病情改善更好。

NF－κB 通路是炎性反应发展过程中不可缺少的环节，其能够抵抗糖皮激素受体，同时也是抑制糖皮激素受体介导细胞反应的重要环节。NF－κB 能够拮抗功能性转录，局部活化NF－κB因子在皮肤炎性病灶中能够有效拮抗糖皮激素抗炎作用，糖皮激素受体能够抑制NF－κB 活化达到抗炎的目的。对于激素依赖性皮炎患者来说，皮肤角质层细胞在不同层次上均会出现NF－κB 细胞活化表现，导致激素治疗失败。有研究发现，他克莫司不会受到NF－κB 活化影响，且其抗炎作用与激素类药物相同，因此可以认为他克莫司能够抑制NF－κB 信号通路，削弱NF－κB 对糖皮激素受体的抵抗作用，间接性改变内源性激素的生物作用，促进机体功能恢复。

现阶段，临床中他克莫司的规格有2 种(浓度:0.03%和0.1%)，在临床中发现，不同浓度的他克莫司均不会对角质形成细胞功能造成影响，因此不会对角质层细胞代谢、生成造成影响。但在本次研究中并未针对2 种不同浓度药物进行调查，因此还需要增加样本量，扩大调查范围，进一步明确他克莫司临床疗效。对于患者来说，出现炎性皮损后，糖皮激素受体表达水平会直接影响外用激素疗效。而他克莫司不会受到糖皮激素受体水平的影响，依然能够发挥抗炎作用。且他克莫司能够与细胞内免疫嗜素FK 结合形成复合物，此种复合物能够抑制钙离子通道，阻止活化T 细胞凋亡，同时能够抑制细胞质改变，终止IL－2 激活，达到抗炎的作用。由于其能够抑制钙离子通道，因此能够抑制依赖钙离子通道的细胞活动，如细胞凋亡、一氧化氮合酶、细胞脱颗粒等，提升细胞活性，改善局部皮肤状况。

他克莫司分子量小，局部使用能够通过皮肤、黏膜到达深层病灶，发挥药物作用，提高药物利用率，进而能够提升治疗效果。而当皮肤黏膜通透性改变后，他克莫司渗透作用也会随之改变，因此能够有效降低药物不良反应发生率，更有利于提升患者用药安全性。有临床研究发现，在他克莫司软膏使用过程中，患者病灶部位会出现瘙痒、刺痛、烧灼感等表现，部分患者会出现色素沉着现象［12－13］。本研究结果可见，2 组患者治疗过程中均存在轻度不良反应，观察组出现局部红斑1 例、灼烧感2 例、脱屑1 例，患者均无肝肾功能异常、血常规异常表现。本研究中，所有患者均在治疗初期出现上述表现，在治疗中期各项不良反应逐渐消失，证明他克莫司软膏联合复方甘草酸苷在治疗过程中不会引发严重不良反应，患者不适度较低，因此也不会影响患者治疗依从性，对其用药治疗、后期康复不会造成影响，不会增加患者治疗风险。

综上所述，他克莫司软膏联合复方甘草酸苷在阴囊激素依赖性皮炎患者的治疗中能够起到协同作用，治疗效果良好、安全性高，是一种有效的联合用药方式，值得推广应用。但此次研究仍存在不足，日后应开展更为深入的探讨。