临床病史对宫颈癌前病变细胞学筛查结果准确性的影响

钱 红，牛国梁

（南华大学附属南华医院，湖南 衡阳 421000）

宫颈癌已成为影响我国女性生命健康的主要因素之一，宫颈癌筛查方法包括液基细胞学筛查、HPV+宫颈液基细胞学联合筛查和宫颈活检等[1-4]，其中宫颈活检为有创检查，HPV+宫颈液基细胞学联合筛查常给患者带来经济负担，而液基细胞学筛查操作简单，时间短，无创伤，并可全面评估宫颈细胞病变情况，深受广大患者及医务工作者青睐。自国家实行两癌筛查以来，我国宫颈癌的发病率有所下降，但年轻女性宫颈癌患者发病率及死亡率却呈现上升趋势[5-7]。作为目前病因明确、早发现早治疗可以治愈的少数恶性肿瘤之一，提高宫颈癌筛查能力，进一步降低宫颈癌死亡率具有重要社会意义[8-9]。进行宫颈鳞状上皮细胞内病变液基细胞学筛查的人员大多是门诊或体检患者，需要临床医生提供填写患者信息的检查申请单。一般情况下，不同年龄段出现鳞状上皮内病变的级别不同，年轻人低级别更多见，随着年龄的增长，出现高级别上皮内病变的概率更大，但是仅提供年龄对筛查高级别鳞状上皮内病变是不够的，临床信息的提供需要更完善的资料，如绝经后出血、接触性出血或大量排液等更精准的临床病史，对细胞学诊断有着重大的影响，能进一步警示患者可能存在的上皮内病变类型。同时，越来越多的高年资病理医生意识到，临床病史有时候是同一背景切片诊断为良性转变为恶性的关键因素，查阅文献也未见相关报道。因此，我们对此进行研究，分析临床病史对液基细胞学筛查宫颈癌前病变诊断结果准确性的影响，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

我院2018年1月—2019年12月提供详细临床病史并有病理活检结果的宫颈液基细胞学标本，共计187例。

1.2 诊断方法

所有标本均行液基薄片制作，进行巴氏染色，显微镜下观察，结果的报告格式采用2001年国际癌症协会推荐的TBS分级系统，即无鳞状上皮内病变或恶性病变（NILM）、意义不明确的不典型鳞状上皮细胞（ASC-US）、倾向高度病变的不典型鳞状上皮细胞（ASC-H）、低级别鳞状上皮内病变（LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（HSIL）和鳞状细胞癌（SCC）。本研究剔除腺细胞的病变。

1.3 筛查方法

所有切片经3名高年资主治以上级别的病理医生分两次筛选，第一次在没有提供临床病史条件下，第二次提供了临床病史，包括患者年龄、主要临床症状和临床诊断等。第二次筛查与第一次筛查之间间隔2～3周。

1.4 流行病学评估方法

以病理活检诊断结果为参考标准，采用四格表法分析相关数据。计算方法：灵敏度=a/（a+c），特异度=d/（b+d），漏诊率=1-灵敏度，误诊率=1-特异度，尤登指数=（灵敏度+特异度）-1，准确度=（a+d）/（a+b+c+d），阳性预测值=a/（a+b），阴性预测值=d/（b+d），假阳性率=c/（c+d），假阴性率=b/（a+b），阳性似然比=[a/（a+c）]/[b/（b+d）]，阴性似然比=[c/（a+c）]/[d/（b+d）]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0和Excel对所有数据进行管理和统计分析，应用单因素方差分析、t检验、ROC曲线等方法对数据进行统计分析，以P＜0.05为差异具体统计学意义。

2 结果

2.1 细胞病理学筛查诊断类别的结果

187例标本中，活检病理诊断发现鳞状上皮内病变或浸润性癌56例，包括浸润性鳞癌17例，高级别鳞状上皮内病变18例，低级别鳞状上皮内病变21例；无鳞状上皮内病变131例。细胞学筛查诊断NILM为筛查阴性，诊断为非NILM为筛查阳性。不提供临床病史时，3名诊断医生细胞学筛查阴性数分别为118例、130例、128例，诊断符合率分别为83.97%、87.78%、90.08%，平均 87.28%；阳性组包括 ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL、SCC，诊断合计总数分别为69例、57例、59例，整体诊断符合率为14.29%、26.79%、16.07%，平均19.05%。提供临床病史时，3名诊断医生细胞学筛查阴性数分别为121例、131例、130例，诊断符合率分别为85.50%、88.55%、92.37%，平均88.81%；筛查阳性总数分别为66例、57例、57例，整体诊断符合率分别为16.07%、26.79%、44.64%，平均29.17%。其中，有临床病史时3名诊断医生检出不典型鳞状上皮病变（包括ASC-US、ASCH）分别为25例、31例、25例，平均值27例，低于无临床病史组的平均值40例（分别为52例、34例、34例），而LSIL、HSIL、SCC病变的平均值33例，高于无临床病史组21.67例，两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。无临床病史组与有临床病史组细胞学筛查诊断类别结果比较详见表1。

表1 无临床病史组与有临床病史组细胞学筛查诊断类别结果比较（n）

2.2 无临床病史组与有临床病史组细胞学筛查诊断类别符合率（见表 2）

187例患者进行鳞状上皮内病变筛查结果对照分析显示，有临床病史组3名诊断医生对SCC、HSIL、LSIL、NILM的细胞学检查平均诊断符合率均高于无临床病史组（P＜0.05）。在SCC病变中，3名诊断医生在有临床病史组分别有13例、6例、10例符合，诊断符合率分别为76.47%、35.29%、58.82%，无临床病史组3名诊断医生符合例数分别为1例、1例、6例，诊断符合率分别为5.88%、5.88%、35.29%，有临床病史组3名医生的诊断符合率均明显高于无临床病史组（P＜0.05）。有临床病史组3名诊断医生对HSIL病变及LSIL病变、NILM病变的诊断符合率虽均高于无临床病史组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 无临床病史组与有临床病史组细胞学筛查诊断类别符合率比较（%）

2.3 无临床病史组与有临床病史组细胞学阳性检出率结果

在有临床病史的情况下，3名诊断医生对宫颈细胞学筛查发现，存在鳞状上皮内病变或癌的灵敏度、特异度、尤登指数、准确度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比均高于无临床病史组（P＜0.05），而漏诊率、误诊率、假阳性率、假阴性率、阴性似然比则低于无临床病史组（P＜0.05）。对于不同的诊断医生，是否有临床病史的流行病学数据虽稍有不同，但整体显示与平均值相似。详细数据见表3。

表3 无临床病史组与有临床病史组细胞学阳性检出率流行病学结果比较（%）

2.4 无临床病史组与有临床病史组细胞学筛查ROC曲线结果

ROC曲线下面积结果显示，有临床病史时3名诊断医生的诊断准确性都会提高，分别由0.856、0.809、0.870提高到0.873、0.814、0.895；数据汇总比较分析，有临床病史和无临床病史的诊断准确性之间的差异均存在统计学意义（P＜0.05）。详细数据见表4。

表4 无临床病史组与有临床病史组细胞学筛查ROC曲线下面积

3 讨论

宫颈液基细胞学采用TBS报告格式筛查宫颈癌及宫颈鳞状上皮内病变，阳性率高，假阴性率低，已逐步取代了传统的宫颈刮片，诊断的明确性给临床医生对于病变的治疗提供了完善的参考意见[8，10]。但诊断准确性和诊断符合率的提高需临床病史信息和显微镜下图像甚至病原学检查结果的综合判断，因此，病理医生对临床信息的需求越来越高，这也是医学信息化发展的重要原因之一，同时也是我们日常临床思维能力需不断提升的关注点之一。但部分临床医生对此的认识不明确，普遍存在病理申请单填写不完善、经常不提供临床信息的现象，甚至部分医生认为不完善的临床信息不会对病理诊断带来影响，他们表示提供给病理医生的病变组织足以让病理医生根据镜下细胞形态做出准确诊断，而本研究数据结果显示并非如此。

3.1 临床病史影响宫颈癌前病变细胞学筛查结果准确性

本研究采用提供临床病史和不提供临床病史的方式对187例宫颈液基细胞学筛查患者检测结果进行对照分析，主要观察临床病史对宫颈鳞状上皮内病变细胞学筛查的诊断影响。分析结果显示，有临床病史的细胞学检查对NILM及非NILM组的患者整体诊断符合率均高于无临床病史组，分别从平均87.28%、19.05%提升到88.81%、29.17%，各检出类别的详细诊断结果亦是如此。而不确定的鳞状上皮内病变（包括ASC-US、ASC-H）患者，有临床病史组检出率明显低于无临床病史组。准确性的提高可能是由于根据病史能够做出确定诊断或者降低不确定性鳞状上皮内病变结果的诊断率。

对于病理诊断医生来说，有临床病史的非NILM类别诊断符合率高于无临床病史组（P＜0.05），这意味着对于存在鳞状上皮内病变或癌的患者，不提供临床病史时，诊断医生认为此患者更有可能存在良性病变，或者诊断为非典型性鳞状上皮细胞；而一旦提供临床病史，明确诊断的各类别之间的检出数量及诊断符合率都有所提升，而非典型性鳞状上皮内病变的诊断率明显下降。临床病理诊断主要是依靠病理医生根据显微镜观察做出主观判断，虽然具有一定的TBS诊断标准，但临床病史对于诊断意见具有一定影响是大家公认的，包括病理学诊断、临床检验检查及影像学诊断等[11-13]。不确定性诊断通常是不被临床医生所赞同的，因其无法做出疾病的正确诊断，临床或者患者更希望得到最准确的病理诊断结果。非典型性宫颈鳞状上皮内病变的诊断属于不确定性诊断意见，医生无法确定病变属于良性还是恶性，如果是恶性病变，追踪观察随访会延误病情，如果是良性病变，宫颈活检又会给患者带来创伤和痛苦，这些都是医生和患者不希望的。整体来说，宫颈细胞学筛查NILM诊断的检出率和诊断符合率均表现出较高的准确性，说明病理医生更愿意认为患者不存在鳞状上皮内病变，因此，潜在的确定阳性诊断就容易被漏诊，如临床不提供病史或者仅提供简单的临床信息（如性别、年龄）时更容易体现。

3.2 临床病史的提供降低宫颈癌前病变细胞学筛查结果漏诊率

许多病理医生认为，确定为阳性诊断，临床医生可能会忽略支持良性诊断的临床信息而采取积极措施，而如果是NILM而临床高度怀疑是恶性病变，会进行其他辅助检查以进一步判断，因此细胞学诊断无须非常精准。不管这些想法是否合理，都会导致病理医生诊断时更加谨慎，引起假阴性诊断的增加。这提醒临床医生应该尽可能多地提供临床信息给病理医生，或者病理医生应该更多地与临床医生沟通交流临床信息，以减少漏诊率或增加诊断确定性。尤其是某些特殊病史的提供，会让病理医生出现明显的诊断意见变化，比如绝经后阴道不规则流血出现很少数量的病变细胞时。

此外，不同病理医生在是否有临床病史的情况下诊断也有很大区别，比如即使不提供临床病史，C病理医生总体诊断符合率也比另两名诊断医生高，并且给出诊断不确定性意见的概率也较低，而A病理医生在提供临床病史后，各诊断类别诊断符合率提升差距明显。说明日常临床病理工作中，一些病理医生业务水平和诊断标准把握严格，相对其他病理医生来说，更容易做出明确性诊断意见并且极少做出不正确的明确性诊断结果；而有些病理医生可能受到临床病史的影响而权衡诊断意见，此类病理医生应该尽可能通过申请单或者电子病历系统去调取这些特殊临床病史信息，以降低误诊或漏诊，如果无法获得这些信息，诊断意见会变得相对谨慎，明确性诊断的概率会有所下降。当然，也可能存在一些病理医生诊断意见把握不严格，即使有临床信息，阳性诊断符合率提高也不明显。

3.3 临床病史的提供可提高宫颈癌前病变细胞学筛查诊断准确率

诊断符合率能在一定程度上粗略评估诊断结果的准确性，而随着医学技术的迅速发展，新的科学评价诊断试验也不断涌现，国内有关诊断试验的真实性评价研究多是通过灵敏度、特异度、假阳性率、假阴性率、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比等评价指标进行。因此，本研究中还采用了包含以上指标的诊断试验这一专用的准确度评估方法对上述结果进行验证。该诊断试验数据统计分析采用的似然比方法，是贝叶斯法则或贝叶斯定理的直接应用，可用概率或者概率比的公示表示[14-15]。通过这些指标的对比分析，可以为病理医生正确把握临床病史在宫颈液基细胞学筛查诊断准确性上提供简单直观的量化指标。结果显示，宫颈细胞学筛查阳性诊断结果在提供临床病史情况下，灵敏度、特异度、尤登指数、准确度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比的平均值均高于不提供临床病史组（P＜0.05），而漏诊率、误诊率、假阳性率、假阴性率、阴性似然比的平均值则低于不提供临床病史组（P＜0.05）。似然比是诊断准确度的一个简单指标，实际上是两个概率之比，这个概率之比通常是病例组的某种试验结果的概率与对照组该试验结果的概率之比，分为阳性似然比和阴性似然比。阳性似然比是筛检试验正确判断阳性的可能性是错误判断阳性可能性的倍数，通常阳性似然比比值越大，试验结果阳性时为真阳性的概率就越大，说明诊断价值越大[16-17]。本研究实验结果显示，提供临床病史后阳性似然比数值增大，在一定程度上反映了临床病史能够帮助病理医生减少由于经验和主观因素造成的盲目性判断，与之前诊断符合率的数据结果相一致。

另外，诊断试验结果的评价主要是准确性的评价，ROC曲线（即受试者工作特征曲线）因其不受患病率和诊断界值的影响，且综合了灵敏度和特异度两个指标而成为评价诊断试验准确性的最佳指标[18-19]。本研究应用ROC曲线下面积的估计结果显示，提供临床病史后3名诊断医生的曲线下面积均大于不提供临床病史（P＜0.05），说明提供临床病史后，宫颈液基细胞学筛查结果诊断准确度均有提升，表明临床病史能为病理医生增加精准度提供重要参考依据。

综上所述，临床病史对于宫颈细胞学筛查鳞状上皮内病变具有重要的诊断参考依据，可以提高诊断准确度，因此在临床病理工作中，病理医生应积极与临床密切沟通，加强临床与病理的联系，进一步提高宫颈液基细胞学诊断准确性。不过本研究仍有待完善之处：（1）活检取样如果没有取到病变之处，无法与正确的细胞学宫颈上皮内病变诊断结果相符合。（2）本研究使用的数据统计分析采用的是流行病学概率诊断量表的方式，与实际工作中细胞学诊断报告不同，仅能体现临床病史对诊断准确性的影响。（3）在分析实验结果时也发现，不同的病理诊断医生对低级别或者高级别鳞状上皮内病变的诊断敏感性不同，有的医生更容易识别或发现挖空样细胞而诊断低级别鳞状上皮内病变，有的医生对散在的或者数量较少的高级别鳞状上皮内病变更容易检出，漏诊率较低。（4）液基细胞学制片质量的好坏与诊断准确性也有关系，制片质量越好，准确率越高，反之则降低。因此，工作中不断提升自身专业知识水平以及增加细胞制片质量也是提高病理诊断准确率的重点工作内容。