早期脉冲式高容量血液滤过结合局部枸橼酸抗凝治疗脓毒症急性肾损伤*

2021-02-26陈茂丽陈明英高巍程聪

西部医学 2021年2期

陈茂丽陈明英高巍程聪

(雅安市人民医院肾内科，四川雅安 625000)

脓毒症为创伤或感染引起的危重症，可导致患者多器官功能衰竭，休克甚至死亡[1]。急性肾损伤为脓毒症的并发症，发生率为48%，病死率高达73%[2]，病死率远高于无急性肾损伤患者。脓毒症急性肾损已成为影响脓毒症患者预后和病死率的独立危险因素[3]。PHVHF为较新的血液净化模式，较传统CVVH能更有效地清除炎性因子，阻止脓毒症急性肾损伤进展，改善临床预后。在PHVHF治疗过程中抗凝剂的选择尤为重要，常规肝素全身抗凝会增加出血风险，并可能引发肝素相关性血小板减少症，而局部枸橼酸抗凝具有更好的抗凝效果和更高的安全性，并有研究显示其能促进患者T淋巴细胞亚群免疫调节，改善患者预后[4]。目前，关于局部枸橼酸抗凝在PHVHF中的应用鲜有报道。本研究拟探讨PHVHF结合局部枸橼酸抗凝治疗脓毒症急性肾损伤的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2017年9月～2019年12月在本院肾内科住院治疗的86例脓毒症急性肾损伤患者临床资料，按治疗方法不同分成对照组和观察组各43例。纳入标准：①脓毒症诊断参照《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》[5]，急性肾损伤符合国际改善全球肾脏病预后组织制定的诊断标准[6]。②APACHEⅡ评分为15～30分。排除标准：①术前患基础肾脏疾病史(肾小球滤过率低于60mL·min-1·m-2)。②凝血功能障碍或长期服用抗凝药物。③严重出血倾向和活动性出血。④存在免疫功能缺陷或接受免疫抑制治疗。⑤合并严重肝、心、脑等器官功能障碍。⑥近期感染、恶性肿瘤、血液系统疾病。本次研究获得我院伦理委员会批准(20200103)，所有患者及家属均签署同意书。

1.2 治疗方法所有患者入院后均根据脓毒症诊疗指南[7]给予综合治疗，主要包括处理原发疾病、早期抗感染、抗休克、控制血糖和血压稳定、维持水电解质平衡、营养支持等对症治疗。两组患者均穿刺股静脉或右颈内静脉建立血管通路，使用仪器均为德国Fresenius公司生产的multifiltrate血滤机连续性肾脏替代治疗机及配套AV600S 聚砜膜滤器(面积：1.4m2)；对照组行CVVH治疗，采用前稀释模式，血流速度为200 mL/min，置换液量30mL/(kg·h)连续治疗24h，置换液采用Port配方，并在治疗过程中给予全身肝素抗凝，肝素钠注射液(江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字H32020612)起始剂量为10～20IU/kg，维持剂量为3～15 IU/(kg·h)；观察组行PHVHF治疗，先置换液85mL/(kg·h)治疗6 h，后调整为35mL/(kg·h)维持治疗18h，血流量均设置为200 mL/min，平均每日治疗剂量为48 mL/(kg·h)，每日更换滤器；在治疗过程中采用局部枸橼酸抗凝：抗凝血用枸橼酸钠溶液(成都青山利康药业有限公司，国药准字H20045612)于滤器前持续泵注，浓度为4.0 mmol/L，输注速度220mL/h；同时以10%葡萄糖酸钙注射液泵注入血滤管静脉端，输注速度为10～13mL/h，根据血钙浓度调整枸橼酸和钙剂输注速度，维持滤器后游离钙为0.2～0.4 mmol/L。

1.3 观察指标比较两组治疗即刻和治疗72h后APACHEⅡ评分、肾功能、凝血功能、血流动力学及外周血炎症因子水平的变化，并记录不良反应及28d病死率。分别于即刻和治疗72h后留取静脉血，3000r/min离心5min取血清层，采用美国 Beckman 公司生产的DXC800全自动生化分析仪测定SCr、BUN水平，采用酶联免疫吸附法测定NGAL、PCT、TNF-α、IL-6；血流动力学采用PICCO监测仪监测MAP、CVP、氧合指数；采用日本Sysmex公司生产的CA-1500全自动血凝分析仪测定血液中PT、APTT以及PLT等凝血功能指标。

2 结果

2.1 两组一般资料比较对照组中男性26例，女性17例，年龄38～65岁，平均(52.62±6.35)岁，APACHEⅡ评分(25.83±7.24)分，原发病：急性重症胰腺炎18例，重症肺炎15例，急性胆管炎10例；观察组中男性27例，女性16例，年龄41～65岁，平均(53.27±6.40)岁，APACHEⅡ评分(26.04±6.86)分，原发病：急性重症胰腺炎20例，重症肺炎14例，急性胆管炎9例；两组患者性别、年龄、APACHEⅡ评分及原发病等一般资料比较差异无统学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.2 肾功能指标比较两组患者治疗前血清Scr、BUN、NGAL组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)，治疗72h后两组上述肾功能指标均较治疗前显著降低(均P<0.05)，与对照组比较，观察组治疗后血清Scr、BUN、NGAL明显降低(均P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后肾功能指标变化比较

2.3 血清炎性因子比较治疗前两组血清PCT、TNF-α、IL-6水平比较差异无统计学意义(均P>0.05)，治疗后两组血清炎性因子水平均降低(均P<0.05)，而观察组治疗后血清炎性因子水平明显低于对照组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后血清炎性因子水平变化比较

2.4 血液流动学指标及APACHEⅡ评分比较治疗前MAP、CVP、氧合指数及APACHEⅡ评分组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，治疗72h后两组患者MAP、氧合指数较治疗前增高，CVP、APACHEⅡ评分较治疗前降低(均P<0.05)，与对照组比较，观察组MAP、氧合指数明显升高(均P<0.05)，CVP、APACHEⅡ评分明显降低(均P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后血液流动学指标及APACHEⅡ评分变化比较

2.4 凝血功能相关指标比较治疗前APTT、PT、PLT组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，治疗72后两组APTT、PT均较治疗前增高，PLT较治疗前降低(均P<0.05)；与对照组比较，观察组APTT、PT明显降低(均P<0.05)，PLT明显升高(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后凝血功能相关指标比较

2.5 不良事件及28d病死率比较治疗期间两组主要出现出血事件、代谢性碱中毒等不良事件，与对照组比较，观察组出血事件发生率、28d病死率均明显降低(均P<0.05)，见表5。

表5 两组治疗后不良事件及28d病死率比较[n(×10-2)]

3 讨论

脓毒症为机体应对感染而产生的系列免疫应答反应，被激活的免疫系统会释放过量炎性因子，进而引发血管内皮损伤和多个靶器官损害，而肾脏为脓毒症常见受累器官。研究显示，急性肾损伤为脓毒症的主要并发症，也是导致脓毒症病死率升高的主要原因之一[8-9]。早期行连续性肾替代治疗(CRRT)能清除机体炎性因子，维持内环境稳定，遏制肾损伤进程，改善患者预后。PHVHF是基于高容量血液滤过提出的新型血液净化模式，较传统的CVVH具有更高的炎性介质清除效率和更好的血液流动性稳定保护作用[10]。但既往研究多采用全身肝素抗凝或局部肝素抗凝，而浓度患者多伴骨髓巨核细胞系成熟障碍导致血小板生成减少，肝素的使用会加重血小板的丢失，增加出血风险[11]。

2012改善全球肾脏病预后组织指南推荐局部枸橼酸抗凝为无枸橼酸抗凝禁忌的急性肾损行血液滤过治疗中抗凝的首选方法[12]。局部枸橼酸抗凝为体外局部抗凝方法，其主要机制为枸橼酸与血液中游离Ca2+形成络合物，降低循环管路中Ca2+浓度，从而阻断凝血酶原转化为凝血酶，达到抗凝效果，同时静脉端钙剂的补充能是机体维持正常血钙水平。研究显示，局部枸橼酸抗凝在CRRT治疗中应用较全身肝素抗凝能更显著地改善患者肾功能，并能延长滤器使用寿命[13]。并有研究发现，局部枸橼酸抗凝有助于患者对T淋巴细胞亚群免疫稳态的调节，降低28d病死率[4]。但局部枸橼酸抗凝在PHVHF中的应用研究报道较少。本研究在PHVHF治疗中结合局部枸橼酸抗凝，结果显示，两组治疗72h后观察组血清Scr、BUN、NGAL等肾功能指标和血清PCT、TNF-α、IL-6等炎性因子水平均呈显著性降低，提示PHVHF结合局部枸橼酸抗凝能更高效地清除患者机体血液炎性因子，保护肾功能，与文献报道结果一致[14]。研究证实脓毒症患者机体受致病因素刺激激活炎症反应，释放大量炎性介质并介导的级联反应在急性肾损伤的发生和发展中发挥重要作用，通过检测血清炎性因子水平能反应脓毒症急性肾损伤的严重程度[15]。局部枸橼酸抗凝通过降低血液游离Ca2+浓度，影响外周血单核细胞钙信号传导通路，进而影响IL-6、TNF-α等炎性因子的产生[16]；同时局部枸橼酸抗凝能降低滤器内Ca2+浓度，减轻滤过膜介导的炎症反应，抑制中性粒细胞合成弹性酶及转铁蛋白，从而发挥抗炎作用[17]。而PHVHF治疗中前6h超高滤过量，能快速降低血液炎性介质峰值浓度，并加速了组织及其间隙内炎性介质被动运输至血液而被清除；同时快速血液滤过使组织内中小分子物质被快速清除，当降低至触发炎症反应阈值时，能阻断炎症反应的发生[18]；随着滤膜吸附达饱和，持续18h的标准CVVH治疗还能维持脉冲治疗效果，并预防治疗后的反弹。本研究中局部枸橼酸抗凝和PHVHF结合能更有效的清除机体炎性因子，改善患者肾功能。

另外，本研究结果显示，治疗72h后观察组患者MAP、氧合指数较治疗前增高，CVP、APACHEⅡ评分较治疗前较低(均P<0.05)，且观察组28d病死率为20.93%，较对照组(41.86%)明显降低(P<0.05)，提示PHVHF结合局部枸橼酸抗凝能明显改善患者血流动力学，提高患者生存率。钱阳晶等[14]研究发现，高容量血液滤过能够有效改善脓毒症患者动脉压、中心静脉压等血液流动学指标，本研究结果与其基本一致。同时，本研究观察组APTT、PT均较治疗前增高，PLT较治疗前降低(均P<0.05)，说明本研究方法能有效降低患者出血风险，并使血小板的消耗降低。而在不良反应监测中发现，观察组出血事件发生率4.65%明显低于对照组34.88%(P<0.05)，进一步证实局部枸橼酸抗凝在PHVHF中的应用能极大地降低患者出血风险，究其原因枸橼酸仅在体外循环过程中络合血液中游离Ca2+，发挥的是局部抗凝作用，安全性更高；同时静脉端钙剂的补充能维持血钙正常水平，减少对全身凝血状态的影响，降低出血事件的发生率[20]。