蚓激酶肠溶胶囊治疗脑梗死随机对照试验的系统评价

★ 夏天 颜冬梅 陈晓凡 朱卫丰（江西中医药大学 南昌 330004）

脑梗死又称“脑卒中”“中风”，是造成我国致死和致残的主要原因，给社会带来沉重的经济负担［1］。根据2016年《柳叶刀》数据显示：心脑血管疾病死亡人数高达1760万人，脑卒中占比率为31.2 %［2］。当前西医主要治疗脑梗死窗口期使用溶栓、抗凝等措施，后期尚无针对性治疗［3］。已有文献报告了脑梗死后期患者体内纤维蛋白原含量高，且血液高黏，使用降纤酶能有效的抑制血栓的形成［4］。降纤酶能降解纤维蛋白原、溶解血栓而达到改善脑梗死神经功能损伤及预后的效果［5］。因此，寻找新的降纤酶治疗脑梗死迫在眉睫。

蚓激酶是降纤酶的一种，内含有纤维蛋白溶酶和蛋白水解酶，具有多重药理活性［6］。一项家兔动物实验结果表明蚓激酶能促进纤溶系统激活，降低血液粘度，防止血栓生成［7］。另外，蚓激酶对脑神经功能亦有保护作用，可改善缺血后患者的认知功能，尚无副作用［8］。

目前已有蚓激酶治疗脑梗死的随机对照试验（RCT），但因样本量少、文献质量较低。因此本研究从循证医学角度，系统评价蚓激酶治疗脑梗死RCT的疗效和安全性，为临床提供高质量的证据。

1 资料和方法

1.1 纳入标准 研究类型：RCT。患者类型：脑梗死患者，符合中华医学会或其他公认标准诊断［9］。干预措施：蚓激酶肠溶胶囊，疗程不限，并联合西医治疗。对照措施：西医治疗，包括阿司匹林、胞二磷胆碱等。结局指标：①主要结局指标：神经功能缺损程度（NIHSS）评分［10］；②次要结局指标：纤维蛋白原含量、有效率。

1.2 排除标准 研究类型：非RCT、动物实验、综述、个案报道；患者类型：非脑梗死患者；干预措施：蚓激酶肠溶胶囊外的剂型；结局指标：结局未提供可行性数据。

1.3 检索策略 计算机检索3大英文数据库（PubMed、EMBASE、the Cochrane Library）和4大中文数据库（中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库），检索时间截至2020年9月17日，语言不限。中文检索词包括中风、脑卒中、蚓激酶等，英文检索词包括：stroke、lumbrokinase capsules等关键词构成检索策略，同时手工检索相关的灰色文献。

1.4 文献筛选与资料提取 由两名研究者独立、重复筛选和提取文献，并交叉核对结果。如遇分歧则由第三方裁定。数据提取内容包括各研究基线特征和结局指标2部分，基线特征：作者、年份、样本量、干预措施；结局指标：连续型结局提取均数及标准差、二分类结局提取事件发生数及总例数，对同一人群若有多个随访点的数据，仅保留最后一次随访数据。

1.5 偏倚风险评价 采用Cochrane 5.1.0中的评估工具［11］评价随机数字产生方法、分配隐藏、盲法、数据完整、选择性报告和其它偏倚风险来源。各条目评为“低风险”、“高风险”和“不确定”。如遇分歧由第三方裁定。

1.6 统计方法 采用RevMan 5.3进行Meta分析，均使用随机效应模型。连续型变量采用倒方差法，均数加减标准差（mean difference，MD）及95%可信区间（CI）作为合并效应量。二分类变量采用M-H法，相对危险度（OR）和95%CI进行效应量的合并。采用χ2检验并结合I2定量检验异质性。若p＞0.1或I2≤50%,认为各研究间异质性不显著；反之则显著。对研究数≥10的结局，绘制倒漏斗图和Egger's 检验评价是否有显著发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初筛共检索347篇相关文献，重复文献75篇，阅读标题、摘要及全文后，最终纳入14篇RCT［12-25］。筛选流程图详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征 纳入14篇RCT（2921人），样本量在34～480，平均年龄在58.5～67.89岁,单个研究内蚓激酶组和对照组患者的年龄、性别、病程等基线特征均无统计学意义。疗程为2～12周。表1总结每个纳入研究的基本特征。

表1 患者基本特征表

2.3 偏倚风险评价结果 纳入14项RCT总体偏倚风险差异较大，其中5项RCT［12,16,18,20,21］被评为总体高偏倚，其余9项为总体中偏倚。3项RCT［14,15,24］采用随机数字表法，5 项 RCT［12,16,18,20,21］采用住院先后顺序，其余采用随机。所有研究均未报告分配隐藏、盲法和选择性报告。见图2。

图2 偏倚风险表

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率 7项 RCT［14-16,20,21,23,24］报告了有效率，蚓激酶组999人，对照组826人。Meta分析结果显示:蚓激酶组总有效率显著优于对照组（OR=3.01，95% CI 1.75～5.19，P＜0.0001；I2=66）。见图3。

图3 蚓激酶胶囊治疗脑梗死有效率的meta分析

2.4.2 纤维蛋白原含量 9项RCT［13,15,17-21,24,25］报告了治疗前后纤维蛋白原含量变化情况，蚓激酶组1 087人，对照组945人。结果表明：蚓激酶组纤维蛋白原低幅度大于对照组（MD=-0.82，95% CI-0.90～-0.74，P＜0.00001；I2=87），差异有统计学意义。见图4。

图4 蚓激酶胶囊治疗脑梗死纤维蛋白原水平的meta分析

2.4.3 NIHSS评分 14项RCT［12-25］（蚓激酶组1 540人，对照组1 381人）均报告了治疗前后NIHSS评分情况。结果显示：蚓激酶组得分降低幅度显著大于对照组（MD=-2.36，95 % CI -2.63～-2.10，P＜0.00001；I2=74）。图5。

图5 蚓激酶胶囊治疗脑梗死NIHSS评分的meta分析

2.4.4 发表偏倚 观察漏斗图6，显示基本对称，eggers检验结果P=0.446，无显著发表偏倚。其余因研究数＜10个，未进行检测。

图6 蚓激酶胶囊治疗脑梗死NIHSS评分漏斗图

2.5 不良反应 7项RCT报告了不良反应，5项RCT［13,16,18,22,24］服药后出现轻微胃肠反应，停药后症状均消失。2项RCT［20,23］报告无不良反应。其余未报告不良反应。

3 讨论

本研究是迄今尚无专门针对蚓激酶肠溶胶囊治疗脑梗死疗效和安全性的系统评价。共纳入14项RCT，结果显示：蚓激酶组能提高总有效率，显著减低纤维蛋白原和NIHSS评分。因纳入研究数较少，尚未找到偏倚来源。

纤维蛋白原是评价脑梗死患者复发和愈合疗效的重要标志［26］。本研究结果显示蚓激酶能显著降低纤维蛋白原含量。蚓激酶通过超早期溶栓、改善微循环、保护脑组织及脑神经，从而降低纤维蛋白原水平［27］。临床研究结果表明：蚓激酶联合基础治疗在降低纤维蛋白原含量与NIHSS评分方面优于单用基础治疗，更安全［28］。

本研究局限性，纳入文献质量中到高偏倚风险，多数研究只提及“随机”字样，具体随机方法未报告；所有研究均未提及是否采用分配隐藏和盲法；结局异质性较大，异质性来源不清楚；因纳入研究随访周期较短，本研究尚无评估长期终点指标。

综上所述，当前研究证据表明蚓激酶肠溶胶囊治疗脑梗死能提高临床疗效，降低纤维蛋白原，改善神经功能缺损，为临床提供一定的借鉴意义。但现有的RCT总体中到高偏倚且异质性较高，临床需大样本、高质量证据进行验证。