噻托溴铵联合孟鲁司特钠对咳嗽变异性哮喘患儿气道炎症及肺功能的影响

郭 淼，牛银萍，刘长生

(南阳市第二人民医院儿科，南阳 473000)

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)多见于儿童群体，会导致气体潴留于患儿肺泡内，继而引发气胸，此外还会导致患儿免疫功能降低，增加并发感染风险[1-2]。因此，早期控制CVA病情对预防各类并发症、改善患儿生活质量具有重要意义。目前，对症治疗、抗炎等是治疗CVA的主要措施。孟鲁司特钠属于白三烯受体拮抗剂，能有效抑制CVA患儿的炎症反应，促进其肺功能恢复[3]。异丙托溴铵属于抗胆碱药物，能有效促进哮喘患者的支气管扩张，改善其肺功能[4]。噻托溴铵也属于抗胆碱药物，有研究发现[5-6]，噻托溴铵治疗慢阻肺的疗效优于异丙托溴铵，能更有效地改善患者的肺功能。推测噻托溴铵对CVA的疗效优于异丙托溴铵，但目前与之相关的报告较少。本研究对比在孟鲁司特钠基础上联合异丙托溴铵或噻托溴铵治疗CVA的获益，旨在为未来选择更合理的用药方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年9月～2019年10月于本院接受治疗的CVA患儿，从中筛选符合条件的120例为研究对象。采用随机数字表法将患儿分为观察组及对照组，每组60例。观察组：男性35例，女性25例；年龄6～14岁，平均年龄(9.87±1.72)岁；体重18～52 kg，平均体重(35.12±10.70)kg；病程6～37个月，平均病程(21.53±7.92)个月。对照组：男性40例，女性20例；年龄6～14岁，平均年龄(9.93±1.78)岁；体重19～50 kg，平均体重(34.78±10.62)kg；病程8～35个月，平均病程(22.04±8.07)个月。两组资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究由本院医学伦理委员会批准，患儿家属自愿签署知情同意书。

纳入条件：① 符合儿童CVA诊断标准[7]。② 年龄6～14周岁。③ 病情处于稳定期。④ 有明显的咳嗽症状。

排除条件：① 合并免疫系统疾病或感染性疾病者。② 合并肝肾等重要器官功能障碍者。③ 对所用药物过敏者。④ 合并恶性肿瘤者。⑤ 合并支气管炎、肺炎等其他呼吸系统疾病者。

1.2 研究方法

两组均行止咳平喘等对症治疗、抗感染治疗，在酸碱平衡维持基础上进行治疗。对照组患儿口服孟鲁司特钠咀嚼片(Merck Sharp & Dohme B.V.，国药准字J20130054，规格5 mg)5 mg/次，每日睡前服用1次；异丙托溴铵吸入气雾剂[Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，国药准字J20130135，规格每瓶200揿,每揿含21 μg(以C20H30BrNO3·H2O计)或20 μg(以C20H30BrNO3计)；14.6 g∶5.46 mg(以C20H30BrNO3·H2O计)]1揿/次，qid。观察组患儿口服孟鲁司特钠咀嚼片，5 mg/次，每日睡前服用1次；噻托溴铵吸入粉雾剂[浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20090279，规格18 μg(按噻托铵计)]18 μg/次，qd。两组均以4周为1个疗程。

1.3 观察指标

① 气道炎症指标：采用ANALYZER CLD 88 sp+DENOX 88呼出气体分析仪(瑞士Eco Physics Ag公司)，分别于治疗前1天与治疗2个疗程时，检测患儿的呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)水平；采用雾化的5%氯化钠溶液诱导患儿咳出痰液；采用CytoFLEX型流式细胞仪(美国Beckman公司)检测诱导痰中的嗜酸性粒细胞(eosinophilic granulocyte，EOS)水平。

② 肺功能指标：采用AS-507肺功能分析仪(日本Minato公司)，分别于治疗前1天与治疗2个疗程时，检测患儿的第1 s用力呼气容量(forced expiratory volume in first second，FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity，FVC)。

③ 不良反应状况：记录两组治疗期间的不良反应(口干、咳嗽、头痛)状况，不良反应发生率(%)=出现不良反应例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 气道炎症指标比较

治疗2个疗程时，两组患儿的FeNO和EOS水平低于治疗前1天(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿治疗前后的气道炎症指标对比

2.2 肺功能指标对比

治疗2个疗程时，两组患儿的FEV1和FEV1/FVC水平高于治疗前1天(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 不良反应发生率对比

治疗2个疗程期间，两组不良反应发生率组间相比无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗期间的不良反应发生率对比 n=60,n(%)

3 讨论

除常规的对症治疗外，CVA的治疗以缓解气道炎症、改善肺功能为主。孟鲁司特钠是治疗CVA常用的抗炎药。人体的半胱氨酰白三烯是一种强效炎症介质，能与气道内相应的受体结合，参与炎症反应的发生与扩散[8]。而孟鲁司特钠能抑制半胱氨酰白三烯受体，继而抑制人体气道内的炎症反应，故用于CVA的获益较好。但药物单用仍有局限，需要与其他药物联合使用，来提高获益。

抗胆碱药物能松弛人体支气管平滑肌，继而扩张支气管、改善肺功能，故可以考虑将其与孟鲁斯特钠联合用于CVA的治疗，从而达到增强患儿肺功能改善的效果。异丙托溴铵与噻托溴铵均是常用的抗胆碱药物，但目前对于两者的选择及优劣势分析报道结果并不统一。本研究着重对比异丙托溴铵与噻托溴铵对CVA患儿的影响，进而为未来选择更有效的用药方案提供依据。FeNO水平与人体气道的炎症反应程度呈正相关[9]；气道的炎性细胞浸润是哮喘患者出现气道炎症的主要原因，而炎性细胞中，EOS能直接参与机体免疫反应，引发组织损害，促进气道炎症的发展[10]。本研究结果显示，治疗后观察组患儿的FeNO和EOS水平低于对照组，提示孟鲁司特钠联合噻托溴铵在缓解CVA患儿气道炎症上的效果优于联合异丙托溴铵。FEV1和FEV1/FVC是常用的肺功能指标，与人的肺通气功能呈正相关[11-12]。本研究发现，观察组患儿治疗后的FEV1和FEV1/FVC高于对照组，提示孟鲁司特钠联合噻托溴铵在改善CVA患儿肺通气功能上的效果优于联合异丙托溴铵。噻托溴铵与异丙托溴铵均能与人体支气管平滑肌上的毒蕈碱型受体(M受体)结合，抑制副交感神经释放乙酰胆碱，进而松弛支气管平滑肌。而M受体包括M1、M2和M3，M1和M3受体能促进人体的支气管收缩，M2受体则能通过负反馈机制来抑制乙酰胆碱的释放[13]。与异丙托溴铵相比，噻托溴铵与M1和M3受体的解离速度较慢，与M2受体的解离速度较快[14]。因此，噻托溴铵能长时间抑制M1和M3受体介导的支气管收缩，而不会过度抑制M2受体对乙酰胆碱的负向调节作用，改善肺通气功能的效果强于异丙托溴铵。此外，乙酰胆碱在气道炎症中也有重要作用，在“非神经元性胆碱能系统”作用下，肺泡巨噬细胞与气道上皮细胞等大量分泌乙酰胆碱，进而激动M受体，刺激炎症细胞释放炎症介质，促进炎症反应的发生发展，这一过程中M3受体起到主要作用[15]。而噻托溴铵能更长时间地抑制M3受体作用，因此抗炎效果强于异丙托溴铵。此外，本研究还显示，两组治疗期间的各不良反应发生率相近，提示噻托溴铵与异丙托溴铵的用药安全性相当。

综上所述，噻托溴铵能长时间抑制M1和M3受体介导的支气管收缩，而不会过度抑制M2受体对乙酰胆碱的负向调节作用，故与异丙托溴铵相比，噻托溴铵能更有效地缓解CVA患儿的气道炎症与改善其肺通气功能，且2种药物的安全性相当。噻托溴铵联合孟鲁司特钠可作为未来治疗CVA的优选方案。