自拟止痫汤联合迷走神经刺激术治疗难治性癫痫疗效观察

韩 露，汪延安，吴 刚

(湖北省天门市第一人民医院，湖北 天门 431700)

癫痫是一种常见的神经系统慢性疾病，在人群中的发病率为0.5%～1.0%，其病情频繁发作，急性期易引发严重的神经功能症状[1]。大部分癫痫患者经规范科学的药物治疗和康复护理后能够有效控制病情发作，但仍有25%左右的患者对多种正规抗癫痫药物治疗不敏感，或癫痫病灶不明而发展成难治性癫痫，严重危害其身心健康，增加意外伤亡的发生率[2]。目前迷走神经刺激术是治疗难治性癫痫的有效辅助方法，能在一定程度上提高患者的认知功能和生活质量[3]。但迷走神经刺激术需长时间间歇性的刺激治疗，大大增加了院外随访和延续性护理的工作量。本研究以中医辨证治疗思想为指导，观察了本院自拟止痫汤联合迷走神经刺激术治疗难治性癫痫的临床疗效，旨在明确此方抗癫痫的效果及可能的作用机制，为临床后续研究提供依据。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断参照《神经病学(癫痫和发作性疾病)》[4]对难治性癫痫的规定。中医诊准参照《中药新药临床研究指南原则》[5]，辨证为痰气郁滞证：主症为眼、口、手抽搐，或四肢抽搐，突然晕厥，幻视，汗多，呕吐，语言障碍；次症为抑郁，性格安静而少言，胸闷，痰多，神情呆滞；舌质黯淡，舌苔白腻，脉弦滑。

1.2纳入标准 患者符合上述西医和中医诊断标准，年龄18～60岁，术前服用2种及以上正规抗癫痫药物达2年以上未能控制病情发作，外科手术治疗未能控制癫痫病情，局灶性发作，病灶位于功能区，颅内未发现占位性病变，均符合迷走神经刺激术手术指征，均获得入组患者签署的知情同意书。

1.3排除标准 合并心血管疾病、造血系统疾病及肝肾功能障碍者，合并精神分裂症、癔病等其他精神系统疾病者，合并失认、失语等神经功能严重缺损者，由脑部器质性病变或慢性硬膜下血肿引起的精神疾病者，哺乳期及妊娠期女性，有严重的自杀倾向者，入院接受治疗前2周内采用抗癫痫的相关方法治疗者，对本研究采用的药物或药物成分过敏者。

1.4一般资料 入选对象为我院2017年6月—2019年6月收治的100例难治性癫痫患者。将入组患者随机分为2组：观察组50例，男27例，女23例；年龄19～60(31.2±3.7)岁；病程1～18(7.32±1.03)年；部分性发作32例，继发全面性发作18例。对照组50例，男26例，女24例；年龄21～58(31.2±3.9)岁；病程2～17(7.4±1.1)年；部分性发作35例，继发全面性发作15例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究经天门市第一人民医院医学伦理委员会审查通过(20200220003)。

1.5治疗方法 对照组采用迷走神经刺激术治疗：植入迷走神经刺激器为Cyberonics公司102型和品驰产品，术前行头颅MRI检查和视频头皮脑电图检查，开机后复查脑电图。患者全身麻醉诱导成功后，于左侧颈部做长约3 cm横行切口，逐层剥离皮下组织，切开颈动脉鞘，在颈部内动静脉间寻找迷走神经干。沿左腋前线上端走行，一路向腋下褶皱处切开长度约5 cm弧形切口，于胸大肌浅层和皮下脂肪之间游离出一个能够放置脉冲发生器的囊袋。沿皮下隧道使用刺激电极导线将颈部和腋前线之间的切口相连通，然后连接导线尾端和脉冲器，一并置入囊袋内。借助显微镜将迷走神经干游离2.5～3 cm，刺激电极远端，使其完全缠绕迷走神经干，使用体外程控仪确认电阻和系统参数无误，导线首尾固定在筋膜和肌肉上，逐层关闭切口。术后1～2周开机，脉冲器输出电流最初设置为0.2～0.25 mA，刺激频率设置为20～30 Hz，脉宽设置为250～500 μs，术后1年内根据每次随访记录，适当调整电流输出强度。研究组在迷走神经刺激术治疗基础上联合自拟止痫汤口服，组方：柴胡15 g，法半夏、浙贝母、天麻各12 g，石菖蒲10 g，牡蛎9 g，地龙6 g。每日1剂，每剂400 mL，早晚温服，根据每次随访观察的病情适当加减用药。2组治疗时间均为1年。

1.6观察指标 ①中医症状积分：参照《中医量化诊断》[6]对患者治疗前后肢体抽搐、头晕、胸闷、痰多、幻视及神情呆滞症状进行量化积分，按照患者症状由轻至重分别记0～6分，分值越高表示症状越严重。②病情进展情况：比较统计患者治疗前后癫痫发作频率和持续时间。③神经递质水平：采集患者治疗前后空腹静脉血，使用荧光分光光度计法检测5-羟色胺、去甲肾上腺素及多巴胺水平。④临床疗效：参照《中医病证诊断疗效标准》[7]，治疗后临床症状全部消失，中医症状积分下降超过95%为临床控制；治疗后临床症状明显减轻，中医症状积分下降70%～94%为显效；治疗后临床症状有改善，中医症状积分下降30%～69%为有效；治疗后临床症状无任何缓解，甚至出现加重，症状积分降低不足30%为无效。⑤评估2组治疗方案的安全性。

2 结 果

2.1中医症状积分比较 治疗后，2组头晕、肢体抽搐、胸闷、痰多、幻视及神情呆滞积分与治疗前比较均明显降低(P均<0.05)；治疗后观察组各症状积分明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组难治性癫痫患者治疗前后中医症状积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.2癫痫发作频率和持续时间比较 治疗后，2组癫痫发作频率均明显减少，持续时间明显缩短(P均<0.05)；组间比较，观察组癫痫发作频率明显少于对照组(P<0.05)，持续时间明显短于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组难治性癫痫患者治疗前后癫痫发作频率和持续时间比较

2.3血清神经递质水平比较 治疗后，2组血清5-羟色胺水平与治疗前比较均明显升高(P均<0.05)，多巴胺及去甲肾上腺素水平与治疗前比较均明显降低(P均<0.05)；组间比较，治疗后观察组血清5-羟色胺水平明显高于对照组(P<0.05)，多巴胺及去甲肾上腺素水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组难治性癫痫患者治疗前后血清神经递质水平比较

2.4临床疗效比较 观察组治疗后总有效率为90%(45/50)，对照组为74%(37/50)，观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组难治性癫痫患者治疗1年后临床疗效比较 例(%)

2.5治疗方案安全性评价 2组患者在治疗期间均无不良反应发生。

3 讨 论

难治性癫痫是指应用正规抗癫痫药物治疗2年以上，血药浓度达到有效治疗范围仍不能控制病情，每月癫痫发作次数超过4次，病因学检查无占位性病变及进行性中枢神经系统病变。虽然癫痫的现代诊疗水平获得了巨大的进步，但难治性癫痫的发病人数并未减少[8]。难治性癫痫的病因十分复杂，目前多认为与脑部病理性损伤、医源性因素及脑内存在多药耐药基因有关[9]。另外，中枢神经兴奋性和抑制性神经递质失衡是导致癫痫发作的重要机制，因此，神经递质水平变化在癫痫的发病过程中发挥着重要的作用。5-羟色胺是中枢神经系统的抑制性神经递质，参与感觉、行为及运动等人体众多生理过程，对癫痫发病起抑制性作用[10]。多巴胺是大脑中含量非常丰富的儿茶酚胺类神经递质，与人的感觉和情欲具有显著关联。研究表明，难治性癫痫患者体内多巴胺水平显著高于正常人，这不利于改善癫痫患者神经元异常放电状况，致使疾病预后不良[11]。去甲肾上腺素是由脑内肾上腺素能神经末梢和交感节后神经元分泌与合成的神经递质，降低去甲肾上腺素水平有助于保护大脑神经功能[12]。多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺作为突触传递的重要物质在癫痫的发病过程中具有重要作用，调节多巴胺、5-羟色胺及去甲肾上腺素水平可成为临床治疗癫痫的重要靶点。

迷走神经刺激术工作机制为脉冲信号由迷走神经传入纤维，并经由脑干孤束核与网状结构核传输至杏仁核、下丘脑、脑底部等部位，对大脑起到唤醒调节作用。但该手术属于经验性治疗方法，术前无法预测治疗的有效性，且手术易引起切口感染、喉部不适、睡眠呼吸暂停综合征及电刺激相关不良反应。

癫痫归属中医“痫病”范畴，病机主要责之患者先天禀赋不足，情志不遂，劳逸饮食失节，外感邪毒侵扰或遭受脑部外伤后，导致脏腑功能紊乱，痰、瘀、风、火等多种实邪肆虐脑内而发为痫病。患者情志不畅，肝气疏泄不利，或外感邪毒，内阻气机，郁而化火，阳失潜藏，肝风内生；肝亢犯脾，脾失健运，内生痰浊，肝风挟痰浊上扰脑窍，发为癫痫。自拟止痫汤中柴胡疏肝解郁、调达肝气，肝气畅达，则气机舒畅，肝风止，痰郁散，用作君药。天麻平肝潜阳、熄风定痉，适用于各种原因引起的抽搐惊痫、肝风内动之症；浙贝母清热消痈、化痰散结；二药合为臣药，发挥化痰散结、熄风定痉之功。牡蛎平肝潜阳、化痰散结、解郁安神；法半夏燥湿化痰；地龙清热定惊、熄风止痉；三药合为佐药，能增强熄风定痉之功。石菖蒲醒神开窍、益志宁神，能引诸药入脑络，用作使药。诸药合用，共奏化痰散结、开窍醒脑、熄风止痉之功。现代药理学研究表明，柴胡中有效成分柴胡皂苷具有镇静、对抗海马区神经细胞凋亡、保护神经功能、调节多巴胺和5-羟色胺等单胺类神经递质水平的作用[13]；天麻素能够通过抑制丝裂原活化蛋白激酶介导的炎症反应而发挥显著的抗癫痫作用[14]；浙贝母具有镇静、抗炎、抗应激反应的作用[15]；地龙能够通过降低海马区谷氨酸水平及提高海马区γ-氨基丁酸水平而发挥抗癫痫作用[16]。

本研究结果显示，观察组患者治疗后中医症状评分明显低于对照组，癫痫发作情况及血清神经递质水平改善情况均明显优于对照组，治疗后总有效率明显高于对照组，2组均无明显不良反应发生。提示自拟止痫汤联合迷走神经刺激术治疗难治性癫痫疗效显著，能够有效缓解患者癫痫症状，减少癫痫发作频率和缩短发作持续时间，安全性高，推测与调节患者血清神经递质水平有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。