白花香莲解毒颗粒联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化疗效观察

黄 鹏，邱 华，范春娇，毛德文，唐秋媛，李 旺，蒙荫杰，何锦轶

(1. 广西中医药大学，广西 南宁 530001；2. 广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023)

乙型肝炎肝硬化是由慢性乙型肝炎持续进展所致，肝纤维化是“肝炎→肝纤维化→肝硬化→肝癌”疾病进程链中的关键环节。据最新的流行病学调查，我国一般人群HBsAg流行率为5%～6%，慢性乙型肝炎病毒感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎患者为2000万～3000万[1]，如未经有效治疗，12%～25%的患者将进展为肝纤维化、肝硬化[2]。因此，抑制乙型肝炎病毒复制、阻断或逆转肝纤维化，对延缓肝硬化、肝癌等终末期肝病的发生具有重要意义[3]。核苷(酸)类似物虽能有效抑制乙型肝炎病毒复制，减缓或阻断肝硬化进一步发展，但单药治疗效果有限。壮医药治疗乙型肝炎肝硬化具有一定的优势和特色，前期临床研究表明，白花香莲解毒方(颗粒)治疗重度慢性乙型肝炎肝纤维化具有较好的疗效[4]。本研究观察了白花香莲解毒颗粒联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者的疗效及安全性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 参照中华医学会肝病学分会及感染病学分会制订的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[3]：①患者HBsAg(+)，HBeAg(+)或(-)，HBV DNA(+)，谷丙转氨酶(ALT)≥1 × ULN；②肝功能Child-Pugh分级为A级或B级；③B超或CT影像学检查提示肝硬化；④肝纤维化指标透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)和Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)4项中至少有2项明显异常。

1.2病例纳入及排除标准 纳入标准：①符合乙型肝炎肝硬化诊断标准；②近6个月内未服用抗病毒药及免疫调节药物；③患者年龄18～70岁；④自愿参加本次研究，并签署知情同意书。排除标准：①伴其他原因所致肝硬化者；②伴其他类型病毒感染者；③伴原发或继发性肝肿瘤者；④伴肝性脑病等严重并发症者；⑤伴其他系统严重病变者；⑥孕妇或哺乳期女性；⑦无法耐受本研究所用药物或成分者。

1.3剔除及脱落标准 剔除标准：①不符合纳入标准者；②服用了本方案禁止使用的其他中西药物，以致无法正确判定疗效和安全性者。脱落标准：①治疗过程中依从性差，中途自行退出试验或失访者；②治疗过程中出现严重药物不良反应被迫停止试验者。

1.4一般资料 选取2017年1月—2019年1月就诊于广西中医药大学第一附属医院且符合上述标准的乙型肝炎肝硬化患者138例，采用随机数字表法抽取样本，将138例受试者随机分为治疗组与对照组各69例，研究过程中因合并用药及失访，每组剔除及脱落2例，2组各67例完成研究。治疗组中男40例，女27例；年龄30～64(44.7±7.0)岁；Child A级46例，Child B级21例。对照组中男42例，女25例；年龄29～61(43.5±7.9)岁；Child A级44例，Child B级23例。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经广西中医药大学第一附属医院伦理委员会审核通过(2016-022-02)。

1.5治疗方法 对照组给予恩替卡韦分散片(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20100019，规格：0.5 mg/片)餐前或餐后2 h口服，0.5 mg/次，1 次/d。治疗组在对照组治疗基础上给予白花香莲解毒颗粒(由白花蛇舌草30 g、黄花倒水莲15 g、三叶香茶菜20 g、排钱草15 g组成，广西中医药大学制药厂生产，规格：14 g/袋)早晚饭后温服，2袋/次，2次/d。2组治疗疗程均为48周，治疗过程中均未服用甘草酸类或其他护肝降酶类药物。

1.6观察指标

1.6.1肝功能指标 治疗前及治疗24周、48周后采用全自动生化分析仪检测2组患者血清ALT和总胆红素(TBil)水平，计算治疗24周、48周后ALT、TBil复常率。

1.6.2血清HBV DNA指标 治疗前及治疗24周、48周后采用荧光定量PCR法检测2组患者HBV DNA，检测下限为<100 IU/mL，计算治疗24周、48周后HBV DNA转阴率。

1.6.3肝纤维化指标 治疗前及治疗24周、48周后采用放射免疫法检测2组患者HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平。

1.6.4肝硬度值 治疗前及治疗24周、48周后采用Fibroscan仪器检测2组患者肝硬度值。

1.6.5临床疗效 参考文献[5]制定疗效评定标准，统计2组患者治疗24周、48周后的临床疗效。显效：临床症状明显改善，肝功能恢复正常，肝纤维化4项指标中2项以上检测值较治疗前下降≥50%；有效：临床症状改善，肝功能基本恢复正常，肝纤维化4项指标中2项以上检测值较治疗前下降≥30%～50%；无效：临床症状、肝功能和肝纤维化指标均无改善。显效+有效为总有效。

1.6.6药物不良反应 观察治疗期间2组患者药物不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗24周、48周肝功能及血清HBV DNA转阴率比较 治疗24周后，治疗组ALT、TBil复常率与同期对照组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，HBV DNA转阴率明显高于同期对照组(P<0.05)；治疗48周后，治疗组ALT、TBil复常率及HBV DNA转阴率均明显高于同期对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组乙型肝炎肝硬化患者治疗24周、48周肝功能及血清HBV DNA转阴率比较 例(%)

2.22组治疗前及治疗24周、48周肝纤维化指标比较 治疗24周、48周后，2组HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且治疗48周后明显低于治疗24周后(P均<0.05)；治疗组治疗24周、48周后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均明显低于同期对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组乙型肝炎肝硬化患者治疗前及治疗24周、48周后肝纤维化指标比较

2.32组治疗前及治疗24周、48周肝硬度值比较治疗24周、48周后，2组肝硬度值均明显低于治疗前(P均<0.05)，且治疗48周后明显低于治疗24周后(P均<0.05)；治疗组治疗24周、48周后肝硬度值均明显低于同期对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组乙型肝炎肝硬化患者治疗前及治疗24周、48周后肝硬度值比较

2.42组治疗24周、48周临床疗效比较 治疗组治疗24周、48周后总有效率分别为86.57%和91.04%，均明显高于同期对照组的67.16%和73.13%，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表4 2组乙型肝炎肝硬化患者治疗24周、48周后临床疗效比较 例(%)

2.52组药物不良反应发生情况比较 2组患者在研究期间血常规、尿常规、大便常规、肾功能等均未见明显异常，且未发生药物不良反应事件。

3 讨 论

近年来循证数据证实，乙型肝炎肝硬化无论是代偿期和失代偿期，经过有效的抗病毒治疗，部分患者能够实现肝硬化逆转[6-7]，这在一定程度上提高了肝病学者的研究热情和患者的信心。恩替卡韦是目前临床上应用最广泛的抗病毒药物之一，其能高效快速地抑制乙肝病毒复制，但不能彻底清除病毒的共价闭合环状DNA，停药后易复发，患者需长期服药[3]，而长期服药必然会造成患者的依从性下降及病毒耐药现象。研究发现，单纯应用各种核苷(酸)类似物抗病毒治疗1年，仅1/3～1/2乙型肝炎患者肝纤维化Ishak评分有改善；而5～6年的长期抗病毒治疗，肝纤维化改善率也仅有50%左右[8]。临床上有相当一部分患者抗病毒治疗后，即使HBV DNA阴转，肝功能正常，甚至获得了血清学转换，但肝纤维化依然存在并进展，肝硬化、肝癌的发生风险也居高不下[9]，因此在抗病毒基础上，采取中西医结合方法阻断甚至逆转肝纤维化及肝硬化，已成为新的治疗策略。

壮医药是中医药的重要组成部分，广西是全国肝病的高发地区，壮族先民在长期与该疾病斗争中积累了丰富的经验。壮医认为乙型肝炎肝硬化的发病是由于湿热疫毒侵犯人体肝脏(咪叠)，而咪叠在壮医“三道”(谷道、气道、水道)、“两路”(龙路、火路)理论中属谷道相关腑脏，当人体正气虚弱时，即气(嘘)血(勒)两虚，此时毒邪内侵易壅滞三道两路，使天、地、人三气不能同步，出现阴阳失调的局面。因此，壮医治疗以“祛邪排毒，补益正气，疏通道路”为主[10]。白花香莲解毒方(颗粒)是课题组通过民间走访，在壮医药“解毒补虚”理论的指导下，凝练成的用于治疗慢性乙型肝炎的特色方药，方中白花蛇舌草为主药，具有清热、利湿、解毒之效；黄花倒水莲为公药，益气补虚，健脾利湿，活血祛瘀；三叶香茶菜为母药，清热解毒，配合主药增强祛邪排毒、清利湿热的作用；排钱草味淡苦，性平，入肝、脾经，具有清热解毒之功，在本方中发挥帮药及引药的作用。诸药合用共同发挥攻毒补虚、疏三道、通两路、调三气、平阴阳之效。该方作为我院协定处方已使用10余年，获得了满意的临床疗效。前期多中心临床研究证实，白花香莲解毒方(颗粒)联合阿德福韦酯胶囊治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者48周，能显著提高病毒学阴转率、生化学应答率及血清学转换率[11]。动物实验证明白花香莲解毒颗粒可以通过抑制TGF-β1逆转大鼠肝纤维化[12]。现代药理学研究证实，白花蛇舌草中的乙酸乙酯提取物具有抑制乙肝病毒作用[13]。黄花倒水莲水煎液能够在体外抑制HBsAg[14]。三叶香茶菜亦具有较好的体外抗乙肝病毒作用[15]，其通过下调TLR4信号通路的活化，对CCl4所致的大鼠肝纤维化具有一定的抑制作用[16]。目前已成功研制出以细叶香茶菜为主的复方三叶香茶菜片(国药准字B20020679)，临床研究证实其具有显著的抗乙肝病毒作用[17]。排钱草总生物碱可以通过抑制肝纤维化大鼠肝脏Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ型胶原蛋白及TGF-β1的表达，起到一定的抗肝纤维化作用[18]。

本研究结果显示，白花香莲解毒颗粒与恩替卡韦联合使用不仅能够改善肝功能、肝纤维化指标及抑制HBV DNA复制，而且还能降低肝硬度值，随着治疗时间的延长其疗效越好，这与雷君等[19]研究结果相似。与国内扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等抗肝纤维化中成药的不同之处在于，白花香莲解毒颗粒具有抗乙肝病毒和抗肝纤维化的“双抗”疗效，在治疗乙型肝炎肝硬化方面能够充分发挥多靶点的优势，且安全性较好，该治疗方案值得临床推广应用和进一步深入机制研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。