补肾活血复方治疗帕金森病轻度认知功能障碍疗效及对血浆磷脂的影响

周建华,杜 红

(恩施土家族苗族自治州中心医院,湖北 恩施 445000)

帕金森病(PD)是一种临床常见的慢性中枢神经系统疾病，好发于60岁以上老年人，发病后常表现为震颤、肌强直等，往往影响患者的日常生活。近年来，随着临床对PD不断深入研究，PD的非运动症状逐渐被临床所重视，据相关流行病学调查显示，我国有30%～45%的PD患者伴有轻度认知功能障碍(MCI)，其中有91%的PD-MCI会逐渐进展为帕金森痴呆症(PDD)[1]。因此，如何积极治疗PD-MCI，以阻断病情进展至PDD成为临床医师重点研究课题之一。目前，临床对PD-MCI尚无特效根治疗法，主要采用阿尔兹海默病(AD)药物对症治疗，尽管对改善认知功能有一定作用，但长期用药毒副作用较大，且此类药物长期疗效也并不令人满意，难以有效阻止病情进展。中医在PD-MCI的临床治疗中具有一定优势，中医认为肾虚血瘀是其主要发病机制，肾气亏损，气血不足，瘀血内停，致使脑髓、头窍失于濡养，渐至髓海失充，导致神机失用而致病，因此临床治疗应以补肾活血、补精益髓为治疗原则[2]。笔者观察了多巴丝肼片、盐酸多奈哌齐片治疗基础上辅以自拟补肾活血汤治疗PD-MCI患者的疗效及对认知功能障碍、血浆生物标记物磷脂(PLs)的影响，探讨中药治疗价值及可能机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[3]中PD的诊断标准，根据临床症状及体征确诊；②临床表现为随意运动在始动时缓慢，重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低，伴有肌肉强直、静止性震颤、直立不稳症状；③头颅MRI无异常改变，但可见轻中度大脑皮质萎缩、轻度脑室扩大等阳性改变；④经左旋多巴制剂或多巴胺激动剂治疗有明细疗效，或经乙酰胆碱受体阻滞剂治疗对静止性震颤有效；⑤帕金森Hoehn-Yahr分级在1～2级；⑥中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[4]中的诊断标准，中医辨证为肾虚血瘀型，症见头或肢体颤振，颈肩僵直，腰酸腿疼，腰部疼痛拒按，肢体拘痉，畏寒肢冷，记忆力减退，神思迟钝，头晕无力，潮热颧红，失眠多梦，夜间多尿，耳鸣，便秘，舌质暗，有瘀斑，苔黄或黄腻，脉细涩；⑦由患者本人、家属、医师观察到患者存在认知功能逐渐下降现象，经神经心理检测或全面认知功能量表检测确认存在轻度认知功能障碍，简易智力状态检查量表(MMSE评分)≤26分，蒙特利尔认知评估量表(MoCA评分)≤25分；⑧患者尽管存在轻度认知功能障碍，在处理复杂功能任务上略有困难，但不影响认知功能独立性；⑨年龄45～78岁；⑩所有患者及家属均对本研究知情。

1.2排除标准 有严重心肝肾、免疫系统和血液系统疾病者；合并严重神经系统疾病者；PD相关共患病，如运动障碍、白天过度嗜睡、严重焦虑及抑郁者；卒中、代谢异常、严重抑郁等其他病因所致的认知功能障碍者；具有帕金森叠加综合征、继发性帕金森综合征、特发性震颤、遗传变异性帕金森综合征者；曾接受手术治疗PD者；有器质性精神障碍及意识障碍者；有滥用药物史、酗酒史；药物过敏者；临床资料不全者及随访资料丢失者；正接受其他临床试验研究者；发生严重不良反应而不宜接受试验者或自行退出本试验者。

1.3一般资料 选择2016年8月—2018年7月我院收治的126例PD-MCI患者，按照随机平行分组法分为2组：观察组63例，男33例，女30例；年龄55～73(65.8±2.6)岁；PD病程3～8(5.72±1.36)年；Hoehn-Yahr分级：1级22例，1.5级25例，2级16例；MMSE评分20～26(22.26±1.21)分；MoCA评分15～25(19.53±1.21)分。对照组63例，男35例，女28例；年龄58～78(63.9±2.3)岁；PD病程2～10(6.19±1.35)年；Hoehn-Yahr分级：1级20例，1.5级24例，2级19例；MMSE评分21～26(22.53±1.35)分；MoCA评分16～25(20.62±1.45)分。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

1.4治疗方法 对照组给予多巴丝肼片(上海罗氏制药有限公司，国药准字H10930198，规格：每片含左旋多巴200 mg 与苄丝肼50 mg)口服，首次剂量0.5片/次，3次/d，以后每周的日服量增加0.5片，直至达到适合该患者的治疗量为止；盐酸多奈哌齐片(陕西方舟制药有限公司，国药准字H20030583，规格：每片含盐酸多奈哌5 mg)口服，5 mg/次，1次/d。观察组在此基础上辅以自拟补肾活血汤治疗，组方：黄芪、党参、制首乌各25 g，熟地黄、当归、川芎、山茱萸各20 g，枸杞子、丹参、石菖蒲、郁金、黄芩各15 g，大黄、炙甘草各6 g。文火水煎服，1剂/d，分早晚2次温服。2组均以4周为1个疗程，连续用药3个疗程。

1.5观察指标

1.5.1帕金森病情 采用《统一帕金森病评分量表(UPDRS)》中的第二分量表(UPDRSⅡ)、第三分量表(UPDRSⅢ)评估2组患者治疗前后日常生活能力和运动功能，得分越高提示PD越严重[5]。

1.5.2认知功能障碍情况 治疗前后采用MMSE量表、MoCA量表评定2组患者认知功能障碍程度，其中MMSE量表包含5个内容(定向力、延迟回忆力、语言能力、即时记忆力、注意力、计算力)30个问题，每项问题0～1分，总得分0～30分，其中27～30分为正常，≤26分为存在认知功能障碍，得分越低提示认知功能障碍越严重；MoCA量表包含8个认知领域(注意与集中、执行能力、记忆、语言、视空间、抽象思维、计算和定向力)11个检查项目，总得分0～30分，≥26分为正常，15～25分为MCI，<15分为严重认知功能障碍，得分越低提示认知功能障碍越严重[6]。

1.5.3PLs含量 2组分别于治疗前后抽取空腹状态下的肘部静脉血3～5 mL(采集血样前保证无发热、外伤、月经期，无高脂饮食、饮酒)，采集全血后置于特殊抗凝管，以8 000 r/min速率进行离心10 min，取上清液，采用层析技术结合改良的无机磷定量法检测，待磷脂抽提、浓缩、分离、显色后，于90 ℃水浴放置5 min，取出置于室温冷却35 min后测定PLs含量，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.5.4不良反应 记录2组药物不良反应发生情况。

1.6统计学方法 采用SPSS 22.0软件包进行数据处理。计数资料采用率(%)表示，组间比较采用2检验；计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后帕金森病情比较 与治疗前比较，2组治疗后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ评分均明显降低，其中观察组各量表评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组帕金森病轻度认知功能障碍患者治疗前后UPDRS量表评分比较分)

2.22组治疗前后认知功能情况比较 2组治疗后的MMSE和MoCA评分均高于治疗前，观察组治疗后的各认知功能量表评分均高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组帕金森病轻度认知功能障碍患者治疗前后MMSE和MoCA评分比较分)

2.32组治疗前后PLs含量比较 观察组治疗后的PLs含量低于治疗前(P<0.05)；对照组治疗后的PLs含量高于治疗前(P<0.05)。观察组治疗后的PLs含量低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组帕金森病轻度认知功能障碍患者治疗前后PLs含量比较

2.42组药物不良反应比较 观察组药物不良反应发生率为6.3%，其中胃肠道不良反应2例，乏力1例，肌肉痉挛1例；对照组药物不良反应发生率为11.1%，其中胃肠道不良反应2例，乏力1例，肌肉痉挛2例，皮疹1例，头晕1例。2组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组上述不良反应均于停药后自行缓解，未接受特殊处理，且经心电图、血尿常规、肝肾功能检查无异常改变。

3 讨 论

MCI是PD最为常见的非运动症状，且随着病情进展，部分患者可进展为PDD，严重影响患者健康和生活质量。目前，PD-MCI的病机尚未完全阐明，有学者认为，PD-MCI的发生可能因PD病变在累及黑质、纹状体等多巴胺系统的同时，也会引起Meynery基底核、苍白球前部、向皮质投射的胆碱能神经元丢失，并会损伤前额叶-纹状体多巴胺环路等多个环路[7]；另有学者认为，其发生机制可能与PD患者中枢神经结构继发性损伤，致使钙离子失衡、氧自由基代谢异常，继而损伤神经元而有关[8]；还有学者认为，PD-MCI的发生并非单因素引起的，可能涉及神经元变性脱失、广泛的病理蛋白生成及神经、免疫调节、内分泌等多个环节[9]。

临床研究证实，早发现、早诊断、早治疗PD-MCI对延缓认知损害病情进展有积极价值。然而，时至今日仍缺乏有效治疗PD-MCI的药物，因此探索中医治疗PD-MCI的疗效及机制的现实意义重大。尽管祖国医学典籍中无PD-MCI这一病名，但根据PD临床症状及体征可将其归为“内风”“颤证”等范畴，将MCI归为“健忘”“喜忘”“善忘”“痴呆”等范畴。中医学认为该合并症与五脏气血关系密切，PD发病部位在肾，肾亏则为虚，而肾藏精生髓，脑为髓海，若肾虚则脑髓空虚，脑窍失养，以致脑失所用，统领诸神不能，而出现神机失用症状，诸如善忘、神思迟钝等。与此同时，脑神又司肢体运动，当脑神失于机体运动调控，加之久病则虚，久病入络，久病则瘀，肾虚血瘀使筋脉失养，阴虚风动，则加重肢体震颤等PD症状[10-11]。由此可见，肾虚血瘀是PD-MCI病机，且肾虚、血瘀均可生风致颤，针对其病机临床应以补肾活血、补精益髓为治疗原则。本研究采用自拟补肾活血汤治疗，该组方中熟地黄为君药，可补益肾中精气、益精填髓；山茱萸、枸杞子共为臣药，可助君药补肾填精；大黄可泻热毒、破积滞、行瘀血；郁金可活血止痛、行气解郁，是治宿血凝积之要药；黄芪、党参可补中益气、补血活血；石菖蒲可开窍醒神、豁痰理气、活血散风；丹参、当归、川芎、制首乌可养血敛阴，以濡养周身筋脉，并可活血化瘀；黄芩可清热祛邪、散血解毒，上述诸药共为佐药；炙甘草为使药，可调和诸药。全方配伍共奏补肾益精、养血育阴、活血化瘀、平颤息风之效，且可充盈髓海，以使脑神得以控制人体精神、思维、脏腑功能活动，继而有助于改善MCI症状，此外，肾中精气充盈，髓海得养，髓充则脑之元神能有效统摄四肢运动，有助于改善PD诸多症状。现代药理研究证实，熟地黄、山茱萸等补肾益精填髓之药可提高脑内多巴胺含量，利于运动功能改善，且可通过提高氧化氢酶、血超氧化物歧化酶等抗氧化酶活性，抑制B型单胺氧化酶活性，通过抗氧化应激途径，抑制四氢吡啶诱导的多巴胺神经元坏死及变形[12-13]；丹参、当归等活血化瘀之药可促进体内Bcl-2基因表达，减轻神经元凋亡，且可改善血液黏稠度，改善微循环，以增强脑组织血流量，改善中枢神经系统功能[14]；制首乌等养血之药可扩血管，且具有抗炎、抗氧化、清除氧自由基等作用，有助于保护血管内皮细胞功能，利于调节神经系统功能，并可保护脑神经细胞膜完整性，减少多巴胺神经元死亡[15]。

UPDRS量表是神经内科诊断帕金森等疾病的参考依据，本研究节选UPDRSⅡ、UPDRSⅢ评分量表，用以评估患者日常生活和运动功能，其评分越高提示PD症状越严重，并对生活质量影响越严重。MMSE量表、MoCA量表是目前临床上应用最广泛的认知功能筛查量表，主要用于各种类型的认知障碍和痴呆的初步筛查。有研究报道，PD-MCI患者的PLs含量较高，PLs有望成为PD认知功能损害新的血浆生物标记物[16]。另有研究指出，PLs代谢障碍在PD患者认知功能障碍病理学中发挥重要作用，其水平升高往往提示PD-MCI患者损伤更严重[17]。

本研究结果显示，观察组治疗后的UPDRSⅡ、UPDRSⅢ评分均低于对照组，MMSE和MoCA评分均高于对照组，PLs含量低于对照组，2组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示相较于单纯西药治疗，对PD-MCI患者辅以自拟补肾活血汤治疗有助于进一步缓解PD病情，改善认知功能障碍，分析与减少中枢神经系统的PLs释放有关。但本研究治疗时间较短，远期疗效及作用机制有待进一步研究探讨。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。