西地兰联合贝那普利对老年冠心病心力衰竭患者心功能及金属蛋白酶组织抑制因子-4、游离脂肪酸表达的影响

罗 薇，韩 勇，王莉萍，李渊博，张园园

(西安市红会医院心内科，陕西 西安 710054)

冠心病心力衰竭为临床多发心血管疾病，受疾病病理改变影响，可造成心肌结构转变及心肌损伤，降低心室充盈及泵血能力，若患者未及时得到有效干预，则会显著增加疾病转归难度及病死风险[1-2]。当前临床多采取β受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、洋地黄类制剂等对冠心病心力衰竭患者实施干预，其中西地兰为洋地黄类典型药物，具备降低心率、增强心肌收缩等功效，可改善冠心病心力衰竭患者心功能[3-4]。贝那普利在冠心病心力衰竭中也较常用，其能抑制肾素-血管紧张素系统激活，调节血管紧张素Ⅱ所介导血管收缩及血管紧张素转换酶活性，改善血流动力学，以此改善心功能，延缓心肌重塑[5-6]。此外，金属蛋白酶组织抑制因子-4(Tissue inhibitor of metalloproteinase-4,TIMP-4)于心肌组织内具有较高含量，具有抑制金属基质酶激活作用，而游离脂肪酸(Free fatty acids,FFA)可对心肌细胞造成毒性作用，加剧心力衰竭病情。基于此，本研究联合西地兰及贝那普利治疗冠心病心力衰竭，并探讨其对患者血清TIMP-4、FFA表达的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年2月至2019年5月我院收治的老年冠心病心力衰竭患者106例，根据治疗方案不同分为对照A组(n=35)、对照B组(n=35)、联合组(n=36)。三组性别、年龄、病程、合并疾病、吸烟及饮酒情况、心功能NYHA分级、体重指数(BMI)等临床资料均衡可比(均P>0.05)，见表1，且本研究经我院伦理委员会审批通过。病例纳入标准：符合《急性心力衰竭诊断和治疗指南》[7]中冠心病心力衰竭诊断标准；年龄≥60岁；心功能NYHA分级为Ⅱ-Ⅳ级；血肌酐≥177 μmol/L；知晓本研究，签署同意书；言语沟通、神经功能良好。排除标准：合并急性脑血管疾病、肺栓塞、急性心肌梗死、急性心肌炎；合并甲状腺系统疾病、原发性醛固酮增多；纳入研究前1个月内采取心脏或非心脏手术；过敏体质及对研究药物具有过敏史；依从性差，不愿配合完成调查研究。

表1 三组患者一般资料比较

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法：三组入院后均采取调控饮食、扩血管、强心、利尿、吸氧等常规干预，在此基础上对照A组采取西地兰(国药准字H31021070)，静脉注射0.2～0.4 mg，1次/d；对照B组采取贝那普利(国药准字H20044840)，口服20 mg/次，1次/d；联合组采取西地兰及贝那普利，用量、用法同对照A组、对照B组。三组均治疗4周。

1.2.2 检测方法：抽取空腹静脉血4 ml，离心取上清液(3000 r/min，10 min)，以美国Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶标仪与配套试剂盒经酶联免疫吸附法测定血清TIMP-4及FFA水平；经流式细胞仪测定内皮祖细胞(EPCs)。

1.3 观察指标 ①治疗4周后统计三组临床疗效：心功能改善Ⅱ级，临床症状消失为显效；心功能改善Ⅰ级，临床症状显著改善为有效；未至上述标准为无效；总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。②统计三组治疗前及治疗4周后心功能[左心室射血分数(LVEF)、二尖瓣E峰峰值血流速度/A峰峰值血流速度(E/A)、每搏量(SV)、心脏指数(CI)]、心室重构指标[左室收缩末期容积(LVESV)、左室舒张末期容积(LVEDV)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)]水平，采取超声检查测定。③统计三组治疗前及治疗4周后血清TIMP-4及FFA水平。④统计三组治疗前及治疗4周后血管内皮功能指标[血管舒张功能(FMD)、内皮祖细胞(EPCs)]：FMD测定方法，指导患者取平卧位，左上臂暴露，超声探头置于肘横纹上方测定肱动脉基础内径值(D0)，血压计袖带充气，阻断前臂血流，于5 min后快速减压，于1 min内测定充血后肱动脉内径(D1)，FMD=(D1-D0)/D0；以流式细胞仪测定EPCs。⑤统计三组不良反应。

2 结 果

2.1 三组临床疗效比较 联合组总有效率(94.44%)高于对照A组(74.29%)及对照B组(74.29%)(χ2=6.311，P<0.05)，见表2。

表2 三组临床疗效比较[例(%)]

2.2 三组心功能指标比较 治疗前三组LVEF、E/A、CI、SV组间比较无统计学差异(均P>0.05)，治疗后三组LVEF、CI、SV、E/A较治疗前增高，且联合组高于对照A组、对照B组(均P<0.05)，见表3。

表3 三组心功能指标比较

2.3 三组心室重构指标比较 治疗前三组LVESV、LVEDV、LVEDD、LVESD组间比较无统计学差异(均P>0.05)，治疗后三组LVESV、LVEDV、LVEDD、LVESD较治疗前降低，且联合组低于对照A组、对照B组(均P<0.05)，见表4。

表4 三组心室重构指标比较

2.4 三组血清TIMP-4及FFA水平比较 治疗前三组血清TIMP-4及FFA水平组间比较无统计学差异(均P>0.05)，治疗后三组血清TIMP-4水平较治疗前增高，FFA水平较治疗前降低，且联合组血清TIMP-4水平高于对照A组、对照B组，FFA水平低于对照A组、对照B组(均P<0.01)，见表5。

表5 三组血清TIMP-4及FFA水平比较

2.5 三组血管内皮功能比较 治疗前三组FMD、EPCs组间比较无统计学差异(均P>0.05)，治疗后三组FMD、EPCs较治疗前增高，且联合组高于对照A组、对照B组(均P<0.01)，见表6。

表6 三组血管内皮功能比较

2.6 三组不良反应比较 联合组不良反应发生率与对照A组、B组间比较无统计学差异(均P>0.05)，见表7。

表7 三组不良反应比较[例(%)]

3 讨 论

冠心病心力衰竭为心脏功能障碍或结构异常所致心室充盈及心排血障碍，患者心室收缩功能异常，致使射血功能受损，心排血量难以满足全身代谢需求，各个组织器官血液灌注减少，进而可引起肺循环障碍及体循环瘀血，出现乏力、体液潴留、运动耐量降低、呼吸困难等[8]。同时，冠心病心力衰竭发病后，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活过度，可增加血浆内醛固酮、血管紧张素及儿茶酚胺分泌量增多，引起组织及细胞重塑，降低心肌收缩力[9]。因此，及早采取有效措施对冠心病心力衰竭患者实施干预具有重要意义。

冠心病心力衰竭失代偿期，具备正性肌力作用的非洋地黄类药物及洋地黄类药物可有效调节血流动力学状态，改善临床表现。西地兰为临床常用洋地黄类药物，其去乙酰毛花苷成分可对心脏产生正性肌力作用，减少心肌耗氧量、减缓心率，并可对内分泌及神经系统产生作用，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统[10]。同时，西地兰可增大肾脏血流量，并抑制肾小管Na+-K+-ATP酶发挥利尿功效，且用药后能增大心输出量，扩张血管，反射性减弱交感神经活性，还可降低心律失常发生风险[11]。尚晨黧等[12]研究结果表明，联合采取西地兰及米力农对心力衰竭患者实施干预后，其心功能明显改善，且血清炎性因子含量较治疗前降低。姚亚军等[13]研究也证实，慢性心力衰竭患者采取西地兰及米力农后，其总有效率可达97.5%。此外，贝那普利在冠心病心力衰竭中也较常用，其属血管紧张素转化酶抑制剂，可显著降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，抑制心肌重塑，调节冠状动脉血流状态，并改善患者预后效果[14]。李颜兵等[15]研究显示，采用贝那普利及曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭，可有效改善患者心功能及血管内皮功能，并提升其运动能力。本研究联合西地兰及贝那普利对我院冠心病心力衰竭实施治疗后发现，患者总有效率高于单独用药组，且心功能指标及心室重塑指标改善幅度较对照A组及对照B组更加显著，FMD、EPCs水平高于对照A组及对照B组，其中FMD、EPCs为临床评估血管内皮功能的重要指标，因此由上述结果可知，采取西地兰及贝那普利联合用药方案，在恢复冠心病心力衰竭患者心功能、抑制心室重塑方面具备显著优势，且可改善其血管内皮功能，提升疾病整体治疗效果，分析其原因主要在于西地兰与贝那普利可从不同作用机制发挥药效，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，改善心血管血流状态，促使心功能恢复。

本研究还于既往研究基础上，首次分析冠心病心力衰竭老年患者治疗前后TIMP-4及FFA水平变化情况，结果提示联合组血清TIMP-4水平高于对照A组、对照B组，FFA水平低于对照A组、对照B组。昝文明等[16]研究指出，冠心病心力衰竭病情进展与心肌重构、神经分泌激活密切相关，该病理过程中，心肌细胞外基质合成及降解平衡为心肌重构重要因素，而内源性TIMP-4为金属基质酶抑制物，可对心肌细胞外基质产生特异性降解作用，以此影响细胞基质金属蛋白酶活性，且能造成心肌细胞外基质降解异常，并引发心力衰竭。同时，正常心肌代谢所需能量一般由FFA氧化及葡萄糖提供，若冠心病心力衰竭发病，则心肌组织会首先应用FFA，故其在疾病发生及进展过程中具有重要作用，其含量增高可引起心肌运动障碍，并导致心肌异位脂质沉积，增加诱导型一氧化氮分泌量，最终发生心脏舒张及收缩功能异常。魏红随等[17]研究证实，心力衰竭患者TIMP-4显著低于健康者，FFA水平高于健康者，且TIMP-4为心力衰竭重要保护因素，主要是因其水平减少可造成心肌细胞外基质降解紊乱及心肌纤维化，最终发生心力衰竭。因此上述结果可证实，西地兰联合贝那普利，还可调节冠心病心力衰竭患者血清TIMP-4及FFA水平，利于心功能改善及疾病良好转归。推测其原因可能在于：①西地兰属强心苷类药物，可抑制心肌细胞膜内外Na+-K+主动偶联转运，提升心肌细胞中Na+含量，强化心肌收缩力，改善心脏血流动力学状态，增加心脏输出量，消除交感神经张力反射性增高，改善心室供血状态及功能，进而影响血清TIMP-4及FFA含量；②贝那普利能选择性阻断血管紧张素生成，抑制心肌重塑，减小心脏负荷，减少心肌耗氧量，对心脏产生保护作用，改善心肌舒缩功能，以此间接性调节血清指标水平。另由本研究结果可知，联合组不良反应与对照A组、对照B组无统计学差异，提示联合用药方案安全性具有保障。

综上所述，联合采取西地兰及贝那普利治疗冠心病心力衰竭的老年患者，可有效改善其心功能，抑制心室重塑，提高疾病治疗效果，并能调节血清TIMP-4及FFA水平，改善血管内皮功能，且具有一定的安全性。