急性脑梗死静脉溶栓患者出血转化及预后的危险因素研究

段延龙， 张春阳， 石秋艳， 杨 斌， 王翠兰， 孙 原

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)已经成为中国人第一大死亡原因[1]，AIS患者不仅家庭负担重，还影响社会经济发展[2，3]。AIS是指各种脑血管病变所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧坏死，而迅速出现相应神经功能缺损的一类临床综合征。针对AIS的治疗，目前主要有静脉溶栓治疗、和适时的血管内治疗是AIS的有效治疗方式。然而，静脉溶栓治疗有严格的时间窗，在临床观察中发现，即使在严格的时间窗内并且符合静脉溶栓适应证及排除标准的患者，仍有出血转化(hemorrhagic tromsformation，HT)及预后不佳的情况。因此，探讨该情况发生HT及预后不佳的影响因素对纳入溶栓患者有指导意义。本研究回顾性收集我院211例应用阿替普酶(reombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓治疗的AIS患者HT的发生率、影响因素以及预后进行观察，旨在探讨静脉溶栓过程中强化降压与出血转化及预后的关系。

1 资料与方法

研究对象：选取2017年6月-2019年6月在华北理工大学附属医院神经重症病房确诊为急性脑卒中患者211例，依据rt-PA溶栓后是否存在HT分为HT组和非HT组；以及，依据90 d 改良Rankin量表评分(90 d mRs)评分对预后分组。纳入和排除标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》制定的静脉溶栓标准。排除标准：(1) 存在溶栓禁忌证；(2)资料采集不全及失访者。

1.1 一般资料 回顾性收集211例患者，男153例，女58例，收集两组患者姓名、性别、年龄、从起病至rt-PA溶栓治疗的时间间隔(onste to streatment，OTT)、高脂血症、糖尿病、吸烟史、空腹血糖、高血压、入院时血压、溶栓前血压、溶栓过程监测血压、心房颤动以及基线美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分等相关资料，同时对相关资料进行对比和分析，全面总结AIS患者静脉溶栓后发生HT的相关危险因素及影响预后的因素。

1.2 方法 对确诊为AIS患者，且符合该研究纳入及排除标准的患者，进行rt-PA溶栓治疗，根据患者体重计算rt-PA剂量(0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg)，溶栓后24 h复查颅脑CT。若溶栓过程中出现收缩压大于180 mmHg或舒张压大于100 mmHg立即停止输注溶栓药，给予盐酸乌拉地尔注射液以2 mg/min为起始速度泵入，期间观察血压变化，依据血压水平调节盐酸乌拉地尔注射液泵入速度，待血压小于180/100 mmHg后且平稳，停止输注盐酸乌拉地尔注射液，继续输注溶栓药。若溶栓过程中(或溶栓后24 h内)患者出现颅内压增高表现、神经功能恶化及意识障碍等疑似脑出血症状者，即刻停止输注溶栓药物，立即急诊复查颅脑CT排除脑出血。

1.3 结局指标 依据溶栓后24 h复查颅脑CT或溶栓过程中(后)存在脑出血者记为HT组，否则记为未出血组；依据90 d mRs评分对预后分组，90 d mRs评分≥3分或死亡者记为预后不良组，90 d mRs评分<3分记为预后良好组。

2 结 果

2.1 单因素分析结果 211例接受静脉溶栓患者，发生HT 34例，非HT 177例，出血转化率为16.11%，单因素分析提示性别、年龄、OTT、入院血糖、基线NIHSS评分、2型糖尿病、心房颤动、强化降压是静脉溶栓后发生HT的相关影响因素(P<0.05或P<0.01)(见表1)；依据90 d mRs评分分为预后良好组165例，预后不良组46例，单因素分析提示性别、高血压病史、入院血糖、心房颤动、年龄、糖尿病、基线NIHSS评分具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，为预后的相关影响因素(见表2)。

表1 出血转化单因素分析

表2 预后单因素分析

2.2 自变量赋值 对是否出血转化单因素分析有意义的连续变量绘制受试者工作曲线(ROC)，截取最佳截断值(Cut-off)。年龄：62.5岁；发病至静脉溶栓治疗时间：197.5 min；入院血糖：9.5 mmo/L；入院NIHSS评分：17.5分；对单因素有意义的自变量赋值(见表3)。

表3 出血转化赋值情况

2.3 多因素分析结果 以是否发生出血转化为因变量，将赋值后的自变量引入二元多因素Logistic分析，结果表明基线NIHSS评分≥17.5分是急性脑梗死静脉溶栓治疗后发生出血转化的独立危险因素(OR=1.639，P<0.01)(见表4)；以预后是否良好为因变量，将单因素有意义的自变量赋值后引入二元Logistic 回归分析，可见心房颤动(OR=3.295，P<0.01)是影响预后的独立危险因素(见表4)。

表4 出血转化/90 d预后多因素分析

3 讨 论

早期再灌注治疗，是缺血性脑卒中治疗的关键。急性缺血性脑卒中发病4.5 h内给予静脉阿替普酶溶栓治疗可以改善预后。然而，静脉溶栓的主要风险是溶栓后出血转化，阿替普酶登记研究提示溶栓后症状性出血转化转化发生率为2%～7%，实际工作中发生HT往往较其高。

目前，针对静脉溶栓后HT的研究相对较多。各中心研究主流的结局提示年龄、基线NIHSS评分、入院高血糖、高血压、糖尿病，冠心病、心房颤动等均与HT风险增加相关[4～7]，然而，这些因素间存在相关性，难以评价单个因素对于溶栓后HT的绝对风险值[8]，现有研究结果提示亚洲人群发生HT的倾向明显高于西方人群[9]。因此，在此背景下，现有的研究结果仍需要进一步研究探讨。本研究结合出血转化的机制进行探讨引起HT可能的因素。

目前认为，溶栓后HT的机制主要有以下四点[10～12]：(1)闭塞血管再通：栓子堵塞血管后，其远端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向远端移行后，血管通透性增加而引起血液的渗出；(2)再灌注损伤：大面积梗塞的团块效应及其水肿，压迫梗塞周围的血管引起血液滞留，水肿减退后这些小血管发生再灌注，已发生坏死的小血管破裂致斑点状/片状渗血；(3)侧支循环建立：由于新建成的侧支循环血管壁发育不健全，再通时受血液冲击引起出血。(4)阿替普酶诱导的凝血障碍。

针对卒中后早期是否应该立即降压、降压目标值、卒中后何时开始恢复原降压药及降压药物的选择问题的研究进展不多，尚缺乏充分可靠研究证据。He研究[13]提示降压治疗对卒中结局无改善，而Wohlfahrt[14]研究认为基线低血压与不良结局相关，Ishitsuka[15]研究认为基线高血压与不良结局相关。由于发病后48 h或72 h内启动降压的获益尚不明确，AHA/ASA推荐对收缩压≥200 mmHg或舒张压≥110 mmHg、未接受静脉溶栓及血管内治疗、无需要紧急降压处理的严重合并症的患者，可在发病后24 h内降血压降低15%[16]。目前，不论是《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》还是《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中，对静脉溶栓患者血压管理相对一致，均要求血压小于180/100 mmHg。有研究表明，AIS患者溶栓治疗后平均收缩压是出血转化的危险因素[7]，Liu等[17]研究发现静脉溶栓后6 h内的收缩压高变异性与症状性出血转化相关。然而，本研究在临床观察中发现在静脉溶栓过程中往往会出现舒缩压≥180 mmHg或舒张压≥100 mmHg的情况，此时停止输注溶栓药，给予盐酸乌拉地尔注射液以2 mg/min为起始速度泵入，期间观察血压变化，依据血压水平调节盐酸乌拉地尔注射液泵入速度，待血压小于180/100 mmHg后且平稳，停止输注盐酸乌拉地尔注射液，继续输注溶栓药，在随后24 h内往往观察到发生出血转化。溶栓过程中血压大于180/100 mmHg强化降压后，出血转化相对显著(P<0.01)，结合出血转化机制，不排除阿替普酶诱导的凝血障碍及血脑屏障破坏而导致出血转化，Horsch等[18]通过头颅CT灌注成像评估AIS患者溶栓或取栓治疗的血脑屏障通透性发现血脑屏障通透性增高与出血转化相关，提示血脑屏障破坏会引起出血转化。在中国急性缺血性脑卒中降压试验中(The China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS)研究中，观察了4071例48 h内发病缺血性脑卒中急性期(入院24 h后)患者接受强化降压治疗对14 d内、出院时及3 m死亡和严重残疾的影响，结果提示强化降压组无明显获益，但可能是安全的[11]。综上可述，对于血压管理仍需要进一步的相关研究。

Ge等[19]在一项应用rt-PA溶栓治疗的调查中表明，入院时严重的NIHSS评分与静脉溶栓治疗出血转化的发展相关，研究发现溶栓治疗2 h后NIHSS评分是发生出血转化的危险因素，较高NIHSS评分的患者静脉溶栓治疗，更容易发生出血转化且预后不良。也有研究认为，大多sICH发生在溶栓后24 h内，10%～15%于24 h后发生，溶栓开始到发生sICH的中位时间是5～10 h，虽然溶栓7 d以后仍可能发生出血转化，但绝大多数sICH发生在36 h内，36 h后出现的HT通常与此次溶栓相关凝血障碍无关[20]。NIHSS评分作为评估神经缺损功能严重程度的量表，当神经功能缺损越重，评分也相应增高，也提示脑梗死面积之大、血脑屏障破坏之严重，出血转化风险进一步增加，这也是《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》指南将NIHSS评分≥25分列为静脉溶栓治疗的相对禁忌证的原因之一。然而NIHSS评分存在“天花板效应”，当较高数值的NIHSS评分患者，新的神经功能缺损并不会明显改变评分[21]。因此，NIHSS评分有相对的局限性[22]。在本研究单因素分析中提示也表明基线NIHSS评分是发生出血转化的相关危险因素(P<0.01)，多因素分析提示当NIHSS评分≥17.5分时，出血转化的风险将进一步增加，是静脉溶栓后发生出血转化的独立危险因素(OR=1.639，P=0.013)，可能与梗死面积大神经功能缺损重继而血脑屏障破化严重相关。本研究表明基线NIHSS评分也是影响预后的相关危险因素，但多因素分析表明，不是患者预后的独立危险因素，影响患者预后是多因素作用的结果，但并不能排除NIHSS评分对患者预后的影响，通常NIHSS评分越高，相应的神经功能缺损越严重，但在时间窗内及时治疗，仍可能恢复，90 d mRs评分可能为零。在使用相同治疗剂量的前提下，ECASSⅡ试验(时间窗0～6 h)的出血转化和症状性颅内出血发生率较NINDS试验(时间窗0～3 h)均高，对NINDS、ECASS Ⅱ和 ATLANTIS试验共2037例急性脑梗死患者进行汇总分析，随着从起病至 rt-PA溶栓治疗的时间间隔的延长，HT发生率逐渐增加[23]。然而，本研究发现随着OTT时间延长，单因素分析提示出血风险增加，是静脉溶栓后出血转化的相关危险因素(P<0.01)，本研究在ROC曲线截取OTT最佳截断值为197.5 min，在多因素分析中未能有阳性意义，可能与本研究在纳入和排除标准严格遵循静脉溶栓时间窗相关，存在一定的局限性，该结局也提示在4.5 h时间窗内的溶栓治疗出血转化风险较低。令人欣慰的是，最近突破性研究EXTEND，将静脉溶栓时间窗延长至9 h[24]，在基于多模式影像的个体化治疗实现时间窗的扩大，为静脉溶栓提供医学证据[25～27]。目前已有相关研究通过影像学筛选合适的静脉溶栓患者[28～30]，降低出血转化风险，减少溶栓后不良事件发生，但仍需更多的循证医学证据。

综上所述，性别、年龄、糖尿病、心房颤动、基线NIHSS评分、静脉溶栓过程中强化降压、OTT、静脉溶栓过程中强化降压、入院血糖、为急性脑卒中静脉溶栓治疗后HT的相关危险因素；基线NIHSS评分≥17.5分为急性脑卒中静脉溶栓治疗后HT的独立危险因素。性别、糖尿病、心房颤动、高脂血症、基线NIHSS评分、入院血糖为急性脑卒中静脉溶栓治疗后预后的相关危险因素；心房颤动为急性脑卒中静脉溶栓治疗后预后的独立危险因素。因此，为了提高静脉溶栓的再通率同时降低出血转化的发生率及预后的良好，在筛入溶栓患者时提高识别易发生出血转化的高危患者尤为重要。