阿司匹林联合替格瑞洛治疗IS/TIA导致的出血特征及危险因素分析

田红娇， 杜广清

缺血性脑卒中(ischemic stroke，IS)是最常见区域性脑组织缺血坏死的颅脑疾病，约占脑卒中发生率的85%，致死致残率高，且复发率达11.88%[1，2]。临床表明30%的IS患者发病前存在短暂性脑缺血(transient Ischemic Attack，TIA)症状，且TIA患者在 90 d 内进展为脑卒中的发生率高达10%，是临床卒中的有效预警信号[3]。抗血小板药物治疗是控制TIA进展以及预防IS复发的基本临床方案。而阿司匹林联合替格瑞洛是预防和治疗IS或TIA的一线药物，可降低卒中患者再发缺血事件和死亡率[4]。然而PLATO研究发现应用替格瑞洛增加出血风险，且致死性颅内出血的发生率增加10倍[5]。国内学者李健楠发现临床阿司匹林联用替格瑞洛抗血小板治疗过程中出血事件的发生率增加30.3%，是限制替格瑞洛应用的主要因素[6]。然而有关阿司匹林联合替格瑞洛致出血的风险因素鲜有报道，故本研究针对临床IS和TIA患者，探究阿司匹林联合替格瑞洛治疗IS/TIA致出血的风险因素分析，旨在为临床医师积极控制危险因素，减少出血风险事件的发生提供临床证据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2016年12月-2018年12月入住首都医科大学附属北京康复医院的IS及TIA患者501例。纳入标准：(1)参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]或《中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范2016》[8]诊断标准，并结合影像学资料确诊为IS或TIA者；(2)症状出现后48 h内纳入本项研究；(3)预计生存期>1 y者；(4)年龄≥18岁，且≤70岁者。排除标准：(1)合并出血性脑卒中以及脑肿瘤等其他脑血管事件者；(2)合并凝血功能障碍等血液性疾病者；(3)计划行脑血管或冠状动脉支架治疗者；(4)阿司匹林或替格瑞洛耐受或过敏者；(5)合并精神障碍性疾病或无法随访困难者。纳入对象中男性301例，女性200例；年龄35～75岁，中位年龄60岁，详细资料见表2。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方案 研究对象均采用阿司匹林联用替格瑞洛治疗，治疗方案为：第1 d研究对象均口服180 mg替格瑞洛(阿斯利康制药公司)以及300 mg阿司匹林(拜耳医药保健有限公司)治疗，随后所有研究对象均口服90 mg替格瑞洛以及50 mg阿司匹林，2 次/d，治疗周期为90 d。

1.2.2 资料统计 于入院后1 d采集患者的年龄、性别、体质指数(body mass index，BMI)、吸烟史以及饮酒史等基线资料；高血压病史、糖尿病史、消化道出血史、脑卒中史、消化性溃疡病史、心脏病史、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗史以及PPI治疗史；并在患者入院时CRUSADE 评分表评估患者出血风险。

1.2.3 血管风险事件随访 所有患者均随访1 y，随访形式为门诊随访及电话随访，随访截止为发生出血事件或随访1 y。出血级别为：(1)非致命性出血：未达到致命性出血治疗标准；(2)致命性出血：出血致低血压、血管加压药物、输血治疗或需手术治疗。出血部位：皮肤、粘膜、眼底、牙龈、尿道、心包填塞、颅内出血、消化道出血。末次随访时间为2019年12月2日。

2 结 果

2.1 出血事件资料统计 随访出现终点事件或1 y后，501例研究对象中共有89例患者出血，总出血率为17.76%，其中27例患者出现致命性出血，发生率为5.39%，其中颅脑出血发生率最高，为1.60%。而非致命性出血发生62例，发生率为12.38%，其中皮肤发生率最高，为2.59%。同时致命性出血患者中有26(5.19%)例患者因出血导致替格瑞洛停药，而非致命性出血患者中有38(7.58%)例患者因出血导致替格瑞洛用量减半，出血详细资料见表1。

表1 研究对象出血事件资料[n(%)]

2.2 基线及临床资料比较 与未发生出血事件的患者相比，发生血管事件患者的年龄、BMI以及CRUSADE 评分显著升高(P<0.05)，同时吸烟史、高血压病史、心肌梗死史、消化道溃疡史以及PPI治疗史比例显著升高(P<0.05)，而经统计其他基线及临床资料分析发现两组患者无差异(P>0.05)(见表2)。

表2 基线及临床资料比较(n=502)

2.3 出血危险因素分析 结合指标意义和初筛结果，将年龄、BMI、吸烟史、高血压史、心肌梗死史、消化性溃疡史、PPI治疗史以及CRUSADE高危和极高危等指标作为自变量，进行向后逐步Logistic回归分析，因变量为是否出现出血事件(出血事件=1，无出血事件=0)。分析结果表明，年龄、吸烟史、心肌梗死史、消化性溃疡病史以及CRUSADE评分≥41分为影响出血事件发生的危险因素(P<0.05)(见表3)。

表3 影响患者出血的多因素 Logistic 回归分析

3 讨 论

IS及TIA是临床高发的脑血管疾病，研究发现我国每年有超过79.5万人罹患IS或TIA，是影响社会公共卫生的关键问题[9]。阿司匹林联合替格瑞洛抗血小板治疗是预防IS及TIA复发的一线治疗手段，是《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)》中的ⅠA级推荐方案[7]。研究表明IS和TIA患者发病24 h内给予双抗治疗，患者90 d内脑卒中的复发风险，可降低心血管死亡及血栓性心血管事件的发生率，临床获益显著。然而国内学者顾江涛发现替格瑞洛在强化抗血小板的同时可增加出血风险[10]。而国外学者Lee同样表明双抗治疗IS或TIA可增加患者治疗期间出血风险，同时随双抗治疗时间延长，出血风险增加[11]。本文首次分析阿司匹林联合替格瑞洛治疗IS或TIA的出血资料，同时分析导致出血事件发生的潜在风险因素。

本研究通过对501例IS及TIA患者随访调查，发现在阿司匹林联合替格瑞洛治疗过程中，1 y内共发生89例出血，总出血率为17.76%，同时致命性出血发生率为5.39%，非致命性出血发生率为12.38%，这与国内学者田方圆等研究结论较为一致[12]。此外随访结果提示出血可导致替格瑞洛药量减半或停药，甚至引起研究对象血红蛋白水平降低，甚至出现出血性低血压，严重威胁患者生命安全。国外学者Priglinger发现尽管阿司匹林联合替格瑞洛广泛应用于IS及TIA的治疗，临床获益明显[13]。但不可否认的是因双抗治疗引起的出血是临床应用方案中存在的严重且不可避免的问题。然而阿司匹林联合氯吡格雷治疗方案适用的最佳患者类型仍有待进一步研究，因此分析何种患者易在治疗中发生出血以及影响双抗治疗致出血的危险因素具有重要临床意义。

本研究通过单因素以及logistics回归分析发现年龄、吸烟史、心肌梗死史、消化性溃疡病史以及CRUSADE评分≥41分为影响出血事件发生的危险因素。Bossard发现烟草中的有害物质可上调白介素-6和肿瘤坏死因子，损害血管的结构和功能，增加出血风险[14]。同时本研究发现出血者多发生于梗死区域新鲜出血，尤其是在心肌梗死史和CRUSADE评分过高者新发出血多发生于旧梗死灶，文献表明在溶栓抗血小板治疗中易导致血管壁缺血性损伤，增加脑卒中和脑梗死自然转归过程出血性转化风险[15]。这表明存在上述危险因素的患者在进行双抗治疗中易发生出血并发症，临床医师应针对存在上述危险因素的IS和TIA的患者应加强双抗治疗指征的评估，或者对存在危险因素进行干预或纠正，如戒烟等。同时对于存在心机梗死病史或消化道溃疡患者应加强随访监控，加强门诊或电话随访，旨在早发现出血情况，减少因出血引起的低血压或停药。

综上所述，本研究针对采用阿司匹林联合替格瑞洛治疗的IS和TIA的临床患者，通过随访发现双抗治疗可导致出血，同时年龄、吸烟史、心肌梗死史、消化性溃疡病史以及CRUSADE评分为高危和极高危为影响出血事件发生的危险因素。这提示在制定IS和TIA患者抗血小板治疗方案时应积极评估患者的危险因素，有利于降低治疗过程中的出血风险。