脑小血管病影像总负荷与急性脑梗死静脉溶栓远期预后的相关性研究

马丽芳， 王丽娟， 陈 飞， 周 莉， 唐 璐， 白 晶， 崔方圆， 韩 笑

在世界范围内，脑卒中是人类第二大致死及致残性疾病[1]，在我国国家卫生部2008年公布的第三次全国居民死亡原因调查显示，脑卒中是中国人死亡原因的第一位，缺血性脑卒中是其常见类型，因高致死率及致残率给社会带来极大负担[2]。重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶(rt-PA)是目前治疗急性缺血性脑卒中最有效的治疗药物。虽然大多数患者病情在随后24～72 h有所缓解，但仍有相当一部分患者溶栓治疗后仍有功能障碍，哪些因素是静脉溶栓不良预后的影响因素有待于研究。

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)作为一种全脑的慢性重大的小血管疾病，是指各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像学和病理综合征。随着年龄增长，CSVD疾病负担日益严重，每年1700万新发脑卒中患者，脑小血管病约占卒中25%[3]；多数CSVD患者起病隐匿，临床表现具有异质性，患者症状的有无和严重程度取决于病灶的部位、程度及数量等，影像学表现可以作为识别CSVD的手段，主要包括：腔隙性脑梗死(Lacunar infarction，LI)、脑微出血(Cerebral microbleeds，CMB)、脑白质高信号(white matter hyperintensities，WMH)、扩大的血管周围间隙(perivascular spaces，PVS)等。既往研究多针对某一种CSVD表现与溶栓预后的相关性研究，未综合评估CSVD影像学总负荷与静脉溶栓预后的相关性。本研究回顾性纳入急性脑梗死静脉溶栓的患者一般临床资料及CSVD影像学特征，并进行90 d随访，旨在分析CSVD影像学总负荷与急性脑梗死静脉溶栓患者远期预后的相关性。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 回顾性连续收集我院2018年1月-2020年1月收治的发病4.5 h之内经重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的急性脑梗死患者124例。

1.1.1 纳入标准 (1)均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中脑梗死诊断标准[4](2)发病4.5 h内，符合静脉溶栓的适应证，排除静脉溶栓禁忌证，签署知情同意后接受rt-PA静脉溶栓患者；(3)静脉溶栓前及静脉溶栓后24 h行头颅CT检查，并在发病48 h内完成头颅MRI影像学评估(包括头颅MRI常规序列+DWI+SWI及MRA)。

1.1.2 排除标准 (1)有静脉溶栓禁忌证；(2)静脉溶栓后桥接介入治疗患者；(3)有明确的非血管源性的白质病变，如多发性硬化、成人脑白质发育不良、代谢性脑病等；(4)患有严重的器质性疾病，如恶性肿瘤、严重肝肾功能不全等，预期生存时间<3 y；(5)既往有脑梗死病史，遗留严重神经功能残疾，改良Rankin量表(mRS)评分>2分者；(6)各种原因导致90 d随访缺失者；(7)体内有金属或安装心脏起搏器等无法完成核磁检查者。

1.2 研究方法

1.2.1 静脉溶栓治疗 入组患者均给予rt-PA(德国勃林格英格翰公司)，按照指南规定的标准剂量0.9 mg/kg，最大剂量≤90 mg，其中10%在1 min内静脉注射，其余药物1 h内静脉泵入。

1.2.2 基线资料收集 收集患者的年龄、性别、既往病史(高血压病、糖尿病、冠心病、心力衰竭、房颤、脑梗死或TIA、高脂血症)、吸烟、饮酒、溶栓前血糖、发病至溶栓时间(OTT)、溶栓前NIHSS评分、溶栓前收缩压(SBP)、溶栓前舒张压(DBP)、总胆固醇(Chol)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、TOSTA分型、有无出血转化等一般临床资料。

1.2.3 CSVD影像学总负荷评分 患者在发病后48 h内完成头颅MRI常规序列+DWI+SWI及MRA，由两位影像学专家对影像进行盲评，参照2015年《中国脑小血管病诊治共识》记录以下CSVD影像指标[5]：(1)脑微出血(CMB)：CMB是核磁共振梯度回波T2加权(GRE)或磁敏感加权成像(SWI)影像学图像上，直径为2～10 mm的圆形或类圆形低密度信号区，周围无水肿。(2)脑白质高信号(WMH)定义为脑白质异常信号，病变范围可以大小不等，在T2或T2FLAIR上呈高信号，T1呈等信号或低信号。根据Fazekas量表：脑室旁高信号评分：0分：无病变；1分：帽状或者铅笔样薄层病变；2分：病变呈光滑的晕圈；3分：不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。深部白质高信号评分：0 分：无病变；1分：点状病变；2分：病变开始融合；3 分：病变大面积融合；记录WMH评分。(3)血管周间隙(PVS)：PVS为包绕血管、沿着血管走行的充满液体信号的间隙，直径通常<3 mm，在T1WI、T2WI和FLAIR上与脑脊液等信号，无环形增强效应和占位效应；Semiquantitative量表[6]：0级：无扩大的PVS；1级：小于10个扩大的PVS；2级：11～20个扩大的PVS；3级：21～40个扩大的PVS；4级：大于40个扩大的PVS；(4)腔隙性脑梗死(LI)：LI为无症状的皮质下圆形、类圆形病灶，直径3～20 mm，DWI呈低信号，FLAIR上有高信号环绕。

CSVD影像学总负荷评估根据Staals等[7]的评分标准：(1)LI≥1个记1分；(2)CMB≥1个记1分；(3)中-重度基底节区PVS(Semiquantitative量表2～4级)记1分；(4)深部白质高信号Fazekas量表2～3分和(或)脑室旁白质高信号Fazekas量表3分时CVSD负荷记1分；总分为4分。

1.2.4 远期预后评估 通过电话随访评估患者90 d mRS评分，根据mRS评分将患者分为预后良好组(mRS：0～2分)和预后不良组(mRS：3～5分)。

1.3统计学分析

2 结 果

124例脑梗死静脉溶栓患者远期预后基线资料的单因素分析发现预后良好患者82例(66%)，预后不良患者42例(34%)，静脉溶栓早期有出血转化患者10例，其中HI-1型8例，PH-1型2例，2组出血转化差异无统计学意义(P>0.05)，无死亡患者。2组患者基线资料比较显示溶栓前NIHSS评分、溶栓前舒张压水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、既往房颤病史、既往心衰病史、既往脑梗死病史、TOSTA分型、CSVD影像总负荷两组间差异有统计学意义(P<0.05)。其余资料比较两组间差异无统计学意义(P>0.05)(见表1、表2)。

表1 静脉溶栓预后定性资料单因素分析

表2 静脉溶栓预后定量资料单因素分析

多因素Logistic回归分析结果显示溶栓前NIHSS评分(OR=1.241，95%CI1.125～1.370，P<0.001)；高CSVD总评分(OR=2.393，95%CI1.493～3.873，P<0.001)是影响脑梗死静脉溶栓预后的独立危险因素；CSVD不同影像表现中WMH中重度(OR=2.560，95%CI1.158～5.662，P<0.020)和腔隙性脑梗死(OR=5.030，95%CI1.579～16.044，P<0.006)是预后的独立危险因素(见表3)。

表3 脑梗死静脉溶栓预后影响因素多因素Logistic回归分析

3 讨 论

Arba F 等的研究中发现CSVD评分与脑梗死静脉溶栓患者临床结局之间存在有意义的关联，而WMH则是导致不良结果的驱动因素[8]。WMH作为CSVD的常见影像标志，WMH可以通过多种机制影响卒中预后。在缺血性卒中的超急性期，WMH可能会影响梗塞体积，并与梗塞面积的增大有关[9～11]；WMH也与远端动脉闭塞后更大的皮质梗塞相关，提示灰质中微循环障碍可能导致更大的脑损伤[12]；CSVD与内皮功能障碍和血脑屏障渗漏有关，血管内皮功能障碍，特别是血管内皮生长因子参与了小血管疾病的病理过程。脑白质高信号和腔隙与血管内皮功能障碍有关，卒中后90 d，小血管疾病的特征和总负担与内皮功能障碍有关，而在急性期则没有关系[13]。我们的研究发现CSVD影像学表现为中重度的WMH及腔隙性脑梗死与不良预后相关，与既往的研究相符，与CSVD相关的病理生理过程最终都可能导致更大的梗死面积，再通治疗后侧支循环障碍导致再灌注受损，从临床的角度来看，导致卒中后静脉溶栓治疗预后更差。

脑梗死静脉溶栓疗效除了与血管再通有关也和侧支循环好坏有关，脑小血管病变后血管床阻力增加，脑血流调节功能降低，在脑梗死急性期这种调节功能障碍导致脑组织灌注进一步减少，侧支循环血供障碍，导致缺血半暗带扩大，增加不良预后风险。腔隙性脑梗死约占缺血性卒中总数的四分之一[14]，多项研究数据表明急性腔隙性梗塞对溶栓治疗表现出良好的临床反应，并且目前尚无任何理由排除此类患者接受溶栓治疗[15]。但我们的研究发现影像学存在陈旧性腔隙性脑梗死患者静脉溶栓远期预后较差，既往存在腔隙性脑梗死可能与小血管内皮功能障碍相关[13]，小血管病作为一种全脑的慢性疾病，影像学表现常重于临床表现，腔隙性脑梗死的存在提示小血管病变病程较长或病变严重，因此影像学表现(腔梗、脑白质病变等)可以在急性卒中静脉溶栓救治中作为影响预后的不良参考因素。不足之处是我们的研究只收集了影像学腔隙性脑梗死的有无，并未对腔梗的部位及数量进行明确区分，今后的研究可进一步明确不同部位及数量腔梗病灶对于静脉溶栓预后的影响。

也有研究发现CSVD1.5分可作为3个月时预后好坏的估计分[16]。我们的研究发现CSVD影像评分与静脉溶栓预后之间有相关性，并且影像学表现为中重度的WMH及腔隙性脑梗死可能是导致不良结局的驱动因素，提示我们使用CSVD评分可以纠正单个影像学特征的局限性，在经过CT或MRI初步评估后，可以告知接受rt-PA治疗后结果较差的风险，特别是在有两个或更多严重CSVD征兆的患者中，对脑梗死静脉溶栓预后进行更准确的预测。我们的研究局限性是样本量较小，今后的研究有待于进一步扩大样本量对CSVD于静脉溶栓预后相关性来进一步验证。