肝癌治疗的研究进展

林雯 杨玉丹 梁金娜 吕良 周晓坤

【摘要】肝癌是一种常见的恶性肿瘤，是我国的高发癌症。肝癌常规治疗手段有外科手术、肝移植、局部治疗、免疫治疗等。随着医学技术水平的发展，肝癌患者生存期得以延长，但肝癌的整体预后不佳，致死率极高。本综述总结了近年来关于肝癌治疗方面的研究成果，以期对目前肝癌的治疗有一个充分的了解，为将来肝癌的治疗发展奠定一个基础现状认识。

【关键词】肝细胞癌;局部治疗;靶向治疗;免疫治疗

基金项目：广西自然科学基金项目（2018GXNSFBA281141）;2020广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题（Z20200664）;2018桂林医学院中青年教职工科研能力提升项目（2018glmcy074）;2020年自治区级大学生创新创业训练项目（202010601097，201910601113）

肝癌是常见的恶性肿瘤，它是全球第三大癌症死亡原因，全世界每年都有近74.5万人死亡。肝癌高发于包括我国在内的东南亚及撒哈拉以南非洲地区。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最为常见，5年生存率仅5%。HCC分子机制复杂，病因尚不完全清楚。其病因在不同地区间存在很大的差异，研究资料表明，乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和黄曲霉毒素B1在大多数亚非国家是引起肝癌的主要因素，而丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）、肝硬化和非酒精性脂肪性肝在世界其他地区起重要作用。因此，HCC患者治疗方案因肿瘤负荷和转移情况有很大差异。

1. 手术切除

没有明显门静脉高压或肝功能受损和无血管侵犯的单发HCC患者，手术切除是一种理想的治疗方案。过去几十年不断改进技术使肝癌切除术更安全，显著降低术中死亡率。术中超声、腹腔镜切除等技术提高了手术成功率。在多达30%的切除术中，超声可发现新的结节，并可根据结节的外观改变手术方案，使治疗更彻底。腹腔镜切除术与开放性切除术相比，出血量和术中输血量明显减少，术后肝衰竭发生率降低，肿瘤切除率可达80%，5年生存率为50-75%。然而，根据TNM分期系统，IIIB期或更高被认为通过手术切除是无法治愈的。

2. 肝移植

当HCC由于肝功能受损、门静脉高压症或肿瘤的解剖位置而无法切除时，只要肿瘤没有血管侵犯或转移，并且单个病灶< 5cm或最多三个病灶且每个病灶< 3cm，患者可以考虑进行肝移植。术后5年生存率高达80%，复发率约为15%，相对较低，但缺乏足够数量的肝供体极大地限制了这种治疗方法的适用性。

3. 局部治疗

3.1 射频消融（Radiofrequency Ablation，RFA）被确立为非手术早期HCC患者的治疗方法。RFA向目标部位释放高频交流电，摩擦加热使温度升高，肿瘤细胞热凝固性坏死。由于RFA是经皮入路，与手术切除相比，能以更少的失血和并发症治疗小肿瘤，3年生存率可高达76%。然而，RFA消灭肿瘤的能力与肿瘤大小相关，小于2cm的肿瘤，RFA几乎可使HCC完全坏死，直径超过3cm的肿瘤完全消除的机率小于50%。对大体积肿瘤进行多次消融时，在重叠区边缘可能存活肿瘤细胞。血管扩张也会增加原发部位和其他部位复发的可能性。RFA仅适用于较小的肿瘤病灶（通常<3cm），而且由于热吸收效应，射频消融术对靠近主要血管的病灶的有效性降低。

3.2 微波消融（Microwave Ablation，MWA）是通过特定探针释放电磁微波辐射来实现对组织的加热。MWA比RFA更有优势，MWA在大肿瘤、大血管周围和射频能量有限的高灌注区显示出优势。MWA比RFA升温快，加热稳定，提高瘤内温度，缩短消融时间，产生更大坏死区域，治疗结果较少受到肿瘤附近血管的影响，并且能够使用多个探针同时治疗多个病灶。因此，当肿瘤直径≥3cm或接近大血管时，MWA应被视为首选技术。消融治疗中可采用超声、磁共振成像、CT、腹腔镜，以充分定位和监测消融过程。MWA可能会引起热损伤，肿瘤消融不完全和较高的局部复发。

3.3 化疗栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）是治疗中晚期肝癌的方法，可用于大肝癌或多结节性肝癌，肝功能良好，无肝外扩散或血管侵犯迹象的患者。自2004年以来，已有两种TACE技术被应用，传统TACE（cTACE）和载药微球栓塞（DEB-TACE）。cTACE治疗是指在动脉内注射细胞毒性药物，这些药物在碘油中乳化，经肝动脉作用于癌细胞，碘油亦可作为栓塞剂，引起肿瘤细胞缺血坏死。载药微球（DEB）可负载细胞毒药物，它们进入肿瘤血管后既可使肿瘤血管栓塞，另可以一定时间里缓缓释放化疗药物，实现了在栓塞的同时获得更持久的药物释放，因此DEB-TACE较cTACE毒副作用低，耐受性好。但TACE可损害肝实质和肝动脉，增加肝功能衰竭的风险。

3.4 放射性栓塞（Transarterial Radioembolization，TARE）可使放射性微小粒子（钇-90微球最为常用）通过肝动脉注射优先植入肝肿瘤内，发挥栓塞作用，使肿瘤失去血液供应。TARE在缩小肿瘤大小等方面优于TACE，但TARE通过辐射可诱发肝脏疾病、放射性肺炎等。

3.5 立体定向放療（Stereotactic body radiation therapy，SBRT）可以准确地向病灶进行高剂量放射治疗，并在靶区之外快速减少剂量。与RFA相比，SBRT可显著改善≥2cm病灶的局部控制，降低毒性。对于使用TACE失败，不适合RFA的患者，可选择SBRT。SBRT具有良好的耐受性，可以有效地向不能切除的、小于3个病灶、最大病灶小于6cm、无肝外转移的肿瘤提供消融剂量的辐射。

4. 系统治疗

对于不适合局部治疗的患者，系统治疗是唯一的选择。据估计，大约50-60%的HCC患者在其生命周期中接受了系统治疗，特别是在疾病晚期。

4.1 化學治疗 化疗是中晚期HCC基本药物治疗方法，它利用化学药物杀死、抑制细胞生长繁殖。化疗药物可采用口服、注射等多种途径给药。目前治疗HCC的常用化疗药物有奥沙利铂、多西他赛等。但大部分化疗药物在HCC中疗效低，毒性显著，耐受性差，不能有效提高患者的生存率，因此在临床上常与其它类别抗癌药物或方法联合应用。

4.2 靶向治疗 研究证明HCC是由许多分子缺陷和通路失调介导的，靶向治疗针对的是参与癌变的异常分子途径，药物作用于癌细胞上特定的受体。2007年索拉非尼（Sorafenib）成为第一个被批准用于治疗晚期不可切HCC的标准靶向药物，推动了晚期HCC系统治疗的进步，为肝外扩散或血管侵犯的患者提供了一种治疗选择，改善晚期HCC患者的生存率。近年来，乐伐替尼（Lenvatinib）成为继索拉非尼后的新一线治疗药物，乐伐替尼能抑制肿瘤细胞侵袭和转移，对OS有积极的影响，并证实不劣于索拉非尼。此外，REFLECT试验显示乐伐替尼可能对HBV感染的肝癌患者更有效，索拉非尼可能对HCV感染的肝癌患者效果更好。而瑞格菲尼（Regorafenib）、雷莫芦单抗（Ramucirumab）和卡博替尼（Cabozantinib）等可作为HCC治疗的二线药物。其中，瑞格菲尼能显著改善索拉非尼的无进展生存期。

4.3 免疫治疗 肝癌免疫治疗主要包括免疫调节剂、免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗。免疫检查点是在各种免疫细胞（B细胞、T细胞、NK细胞、骨髓来源抑制细胞等）上表达的膜结合分子，用来调节免疫反应的“强度”。基本上，这些检查点就像一种制动器，阻止T细胞的过度活化。目前，在HCC 治疗中免疫检查点信号通路主要包括程序性死亡受体-1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）。

4.3.1 PD-1/PD-L1抑制剂：PD-1是一种重要的免疫抑制分子，癌细胞能表达出其配体PD-L1，跟T细胞的PD-1结合，抑制免疫应答，使肿瘤细胞能够逃避免疫杀伤。PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab）与T细胞的PD-1结合，PD-L1抑制剂阿特珠单抗（Atezolizumab）[15]与肿瘤细胞的PD-L1结合，两药均阻止肿瘤细胞的PD-L1和T细胞的结合，恢复被抑制的效应T细胞的抗肿瘤活性。PD-1/ PD-L1抑制剂与抗血管生成药物联合应用在早期临床试验中显示出较强的抗肿瘤作用，是目前临床研究的热点。

4.3.2 CTLA-4抑制剂：CTLA-4抑制剂提高机体免疫能力，使免疫细胞杀伤能力增强。CTLA-4结合在抗原细胞表面的受体上，可使免疫反应终止。而CTLA-4被CTLA-4抑制剂抑制后，T细胞恢复对肿瘤细胞的攻击性。现有的CTLA-4抑制剂为依匹单抗（Ipilimumab）、替西木单抗（tremelimumab）。

5. 结 语

肝癌的临床治疗在过去的十年中有了改善，靶向治疗，免疫治疗和联合疗法在当前受到了广泛的关注。尽管肝癌的治疗技术多样，治疗手段也有了明显的进步，但晚期肝癌患者治疗选择少，预后差，同时每种治疗方式都存在着难以克服的缺陷，所以肝癌仍然是世界范围内一个主要的健康问题。降低治疗后的复发率，克服耐药性，发现新的治疗靶点，寻求更加有效的治疗手段迫在眉睫。

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作者簡介：林雯（1995～），女，在读硕士研究生，研究方向：肿瘤药理学

通信作者：吕良（1980～），男，博士，副教授，研究方向：肿瘤药理学