阿尔茨海默病临床前期不同认知领域的变化特征研究

杨挺 ，吴劲松 ，3，韩梦宇 ，冯腾宇 ，尹莲花 ，黄佳 ，3，刘志臻 ，3*

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）临床前期包括主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）和轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）［1-2］，相比于正常老年人，其发生痴呆的风险分别增加2倍和4倍［3-4］。

SCD患者以自我感觉到记忆力和思维能力下降为主，但研究发现，在其他细分认知领域方面，与正常人群相比，SCD患者也存在差异［5］，并且这些差异可能成为未来认知减退的前驱因素［6］。VALECH等［7］通过问卷评估发现SCD患者在注意力、语言和执行功能方面评分均明显低于正常老年人，但记忆领域评分并未出现这种差异。SÁNCHEZ-BENAVIDES等［8］在一项队列研究中发现SCD长期持续存在（SCD-plus）患者记忆和执行功能明显差于SCD和正常老年人，但视觉空间能力和认知加工速度比较无差异。这些现象表明，SCD早期确实存在不同领域的认知改变，是AD临床前期认知障碍发展进程中的早期表现［9-10］，但不同认知领域改变情况似乎并不全部出现在SCD阶段。

神经影像学研究也显示，AD临床前期大脑的改变存在非同步性。HONG等［11］观察SCD患者的大脑灰质体积，发现其额叶、颞叶和顶叶可能在SCD阶段就已经出现萎缩，萎缩程度不及MCI明显；海马白质体积明显萎缩仅出现在MCI患者，SCD与正常老年人并未有相似的萎缩发生。PETER等［12］研究发现SCD患者大脑灰质呈现出AD患者类似的萎缩趋势。这些研究为AD临床前期不同认知领域下降的非同步性提供了生理基础。然而，尽管AD临床前期各认知领域的显著改变可能出现在认知障碍不同阶段，但这种改变具体会出现在哪个阶段，目前还不清楚。因此，有必要对AD临床前期不同认知领域的变化特征进行研究，以加深对AD临床前期认知领域改变的认识，从而为认知障碍的早期识别与干预提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 于2019年4—6月在福建中医药大学附属第二人民医院健康管理中心招募老年受试者参与认知筛查，共纳入34例认知正常老年人（NC组）、29例SCD患者（SCD组）和34例MCI患者（MCI组）。三组受试者的纳入标准：（1）年龄≥60周岁；（2）日常生活活动正常；（3）认真填写知情同意书，自愿参加；（4）没有明显的行为和语言障碍。排除标准：（1）曾经发生过脑创伤、脑肿瘤、脑梗死、脑出血、颅内感染、帕金森病、癫痫或其他神经系统疾病；（2）曾经发生过焦虑症、抑郁症、精神分裂症或其他精神相关的疾病；（3）近两周内服用过神经抑制类药物、抗抑郁类药物、镇静类药物或抗精神分裂症药物。神经内科医生参照MCI诊断标准和SCD诊断标准并结合神经心理学量表诊断SCD与MCI，非SCD和MCI的受试者纳入NC组。本研究通过福建中医药大学附属第二人民医院医学伦理委员会审批（SPHFJP-K2019001-1），所有受试者已签署知情同意书。

1.1.1 认知正常诊断标准 日常生活活动能力正常，无自我主观的认知下降；认知检测显示正常；没有明显的行为和语言障碍。

1.1.2 SCD诊断标准 符合2014年SCD诊断标准［1］，包括：（1）与正常状态相比，自我主观感觉认知下降，且与急性事件无关；（2）标准认知测试正常或未达到MCI诊断标准，经性别、年龄、受教育年限校正后，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）得分≥25分，若受教育年限≤6年MoCA得分≥20分。

1.1.3 MCI诊断标准 参照《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南》中的MCI诊断标准［13］：（1）受试者主诉有明显的记忆力下降或记忆障碍；（2）认知检测发现有认知损伤的客观证据，表现为MoCA得分≤24分，若受教育年限≤6年得分≤19分；（3）日常生活能力正常或有轻微损伤，但保持独立的日常生活能力〔Lawton工具性日常生活能力量表（Lawton Instrumental Activities of Daily Living scale，IADL）评分>“常模-2个标准差”〕；（4）尚未达到痴呆。

1.2 研究方法

1.2.1 福州版MoCA 该量表共包含11个项目，受试者根据检查者提供的测试指令进行答题，用于评估受试者的整体认知功能，满分为30分，分数越高表示受试者总体认知功能越好［14］。

1.2.2 Lawton-IADLs Lawton-IADLs共包含8个测试条目，评估受试者的日常生活能力［15］，原量表计分法是“0”或“1”分，“1”分代表正常，“0”分代表受损，共8分。为检测受试者日常生活中的轻微损伤，本研究采用多水平计分法，得分最高为23分，最低8分，受试者得分越高说明其生活独立性越好。

1.2.3 简版老年人抑郁量表（Geriatric Depression Scale 15，GDS-15） GDS-15主要对老年人抑郁症状进行测量并评价老年人的心理健康水平［16］。该量表共15项，每个条目均为二分类，分别计“0”或“1”分，总分为0～15分，≥8分表示可能有抑郁问题。

1.2.4 Boston命名测验（Boston Naming Test，BNT）BNT是评估受试者语言功能及命名能力的常用测量工具，本研究采用的BNT版本是由郭起浩等［17］汉化后的中文版BNT-30，其研究表明自发命名指标检测患者的语言损伤更敏感，因此本研究分析指标仅为自发命名数，共30副线条图形，自发命名1副图得1分，满分为30分。

1.2.5 Rey听觉词语学习测验（Rey Auditory Verbal Learning Test，RAVLT） RAVLT是评估受试者记忆力的常用测量工具，包括即时回忆与延迟回忆［18］。本研究采用的RAVLT由15个常用词组成，检查者以2 s 1个词的速度读出15个词汇，朗读完毕后请受试者立即尽可能回忆词汇，回忆1个词汇得1分，需要重复5遍回忆，总分为75分，为即时回忆总分。30 min后要求受试者自发正确回忆之前15个常用词汇，回忆1个词汇得1分，总分为15分，为延迟回忆得分。

1.2.6 Stroop色词测验（Stroop Color-word Test，SCWT） SCWT是评估受试者注意力与执行控制能力的经典范式［19］。本研究采用的SCWT共分为3个分测试，包括Stroop颜色、Stroop字、Stroop色字，每个测试均为24个字符。本研究的测量指标包括每个分测试的所用时间、正确数。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组人口统计学资料比较 三组性别、年龄、受教育年限比较，差异均无统计学意义（P>0.05，见表1）。

表1 三组人口统计学资料比较Table 1 Comparison of demographic data among the three groups

2.2 三组MoCA、Lawton-IADLs、GDS-15得分比较三组Lawton-IADLs、GDS-15得分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；三组MoCA得分比较，差异有统计学意义（P<0.001）；其中MCI组MoCA得分低于NC组和SCD组，差异有统计学意义（P<0.05，见表2）。

表2 三组MoCA、Lawton-IADLs、GDS-15得分比较（±s，分）Table 2 Comparison of scores of MoCA，Lawton-IADLs and GDS-15 among the three groups

表2 三组MoCA、Lawton-IADLs、GDS-15得分比较（±s，分）Table 2 Comparison of scores of MoCA，Lawton-IADLs and GDS-15 among the three groups

注：MoCA=蒙特利尔认知评估量表，Lawton-IADLs=工具性日常生活能力量表，GDS-15=简版老年人抑郁量表；与NC组比较，aP<0.05；与SCD组比较，bP<0.05

组别 例数 M o C A L a w t o n-I A D L s G D S-1 5 N C 组 3 4 2 6.5±1.2 2 2.6±0.5 2.9±2.2 S C D 组 2 9 2 5.8±1.5 2 2.7±1.2 4.0±2.4 M C I组 3 4 2 0.8±2.6 ab 2 2.5±1.8 3.6±1.8 F值 6 8.6 5 3 5.6 5 3 3.8 2 3 P值 <0.0 0 1 0.0 5 9 0.1 4 8

2.3 三组BNT和RAVLT得分比较 三组BNT、RAVLT即时回忆、RAVLT延迟回忆得分比较，差异均有统计学意义（P<0.001）；其中MCI组BNT、RAVLT即时回忆、RAVLT延迟回忆得分均低于NC组和SCD组，差异有统计学意义（P<0.05，见表3）。

表3 三组BNT和RAVLT得分比较（±s，分）Table 3 Comparison of BNT and RAVLT scores of three groups

表3 三组BNT和RAVLT得分比较（±s，分）Table 3 Comparison of BNT and RAVLT scores of three groups

注：BNT=Boston命名测验，RAVLT=Rey听觉词语学习测验；与NC组比较，aP<0.05；与SCD组比较，bP<0.05

RAVLT延迟回忆NC 组 34 22.7±3.8 39.7±10.0 8.7±3.7 SCD组 29 21.3±4.4 38.3±11.8 7.2±2.7 MCI组 34 18.1±5.0ab 29.4±8.9ab 5.6±2.8ab F值 9.462 9.959 8.408 P值 <0.001 <0.001 <0.001组别 例数 BNT RAVLT即时回忆

2.4 三组SCWT耗时数和正确数比较 三组字正确数比较，差异无统计学意义（P>0.05）；三组颜色耗时数、字耗时数、色字耗时数、颜色正确数、色字正确数比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；其中MCI组颜色耗时数、字耗时数、色字耗时数均长于NC组，颜色正确数少于NC组，差异有统计学意义（P<0.05）；SCD组字耗时数长于NC组，色字正确数少于NC组，差异有统计学意义（P<0.05）；MCI组色字正确数少于NC组和SCD组，差异有统计学意义（P<0.05，见表4）。

3 讨论

AD临床前期是AD早期识别与防治的重要关口［20-21］。本研究围绕AD临床前期的不同阶段，观察不同认知领域的改变情况，探索其改变规律。

在整体认知领域方面，MCI组MoCA得分低于NC组和SCD组，但未发现NC组与SCD组MoCA得分有差异。MCI组存在客观认知损伤的证据，与既往研究结果一致［22］，但将MoCA应用于区分SCD患者与正常老年人时，由于其对细分认知领域灵敏度不足，难以检测出SCD患者各细分认知的变化［23］，导致SCD组与NC组的MoCA得分无差异。

在语言和记忆功能方面，结果显示MCI组BNT和RAVLT得分低于NC组和SCD组，而NC组和SCD组比较无差异，说明语言能力和记忆功能的显著受损出现在MCI阶段，而在SCD阶段表现尚不明显。记忆功能是AD临床前期患者主诉的认知领域之一［24］。有研究发现老年人大脑内侧颞叶随年龄增长呈现非线性萎缩［25］，导致老年人记忆功能的下降并非线性下降，而是可能在某个阶段迅速下降。在AD临床前期病程中，记忆功能的改变也可能呈现这种非线性变化。这种记忆下降的非线性，给临床的诊断也带来挑战，有研究报告，超过2/3以记忆抱怨的老年人最终被诊断为认知正常而非SCD［26］。因此单纯以记忆抱怨来判断SCD，并不能完全反映疾病的情况［7］。语言功能是认知能力的重要标志，其损伤可能与AD的进展有关［27］。语义记忆损伤的MCI患者有更高的风险进展为AD［28］，然而SCD并未有这种现象，有研究者对SCD患者进行6个月认知训练后，再进行认知评估，发现其语言功能改善反而更优于正常老年人［29］。本研究的结果也提示在AD临床前期，不能单纯以单一的认知领域作为衡量其认知障碍发展的指标。

在执行功能方面，SCWT是经典的反映注意与执行功能的测试［30］。本研究结果显示，SCD组SCWT字耗时数长于NC组，色字正确数少于NC组，说明AD临床前期的老年人在SCD阶段就已经出现了注意力与执行功能的改变。注意力与执行任务的表现与额叶功能密切相关。有研究表明，淀粉样Aβ蛋白水平异常的认知正常老年人额叶灰质体积减少［31］，且沉积开始于包括前额叶皮质在内的新皮质区［32］。GORDON等［33］研究发现较高水平的tau和磷酸化tau病理变化与大脑注意力控制区的过度活化存在显著相关，表明AD大脑病理性水平升高会导致注意力与执行控制早期改变。因此，SCD出现注意力与执行功能下降可能是因为大脑额叶的早期病理生理学改变先于海马萎缩所导致［34］。更有研究者认为相较于以记忆障碍为主诉，SCD执行功能改变似乎更特异性地表现出AD的前驱症状［7］。

综上所述，本研究初步发现AD临床前期不同认知领域的改变存在非同步性特点，在SCD阶段注意力与执行功能出现显著改变，而语言能力和记忆功能的显著变化则出现在MCI阶段，提示临床上对AD的防治应关注到其临床前期的不同细分认知领域。本研究的不足之处在于样本量较小，且未进行纵向研究，未来研究应当扩大样本量，并进行随访研究以进一步明确其改变规律，同时可考虑并结合神经影像学探讨其机制。

表4 三组SCWT耗时数和正确数比较（±s）Table 4 Comparison of time needed to complete each of the three parts of the SCWT and corresponding accuracy of three groups

表4 三组SCWT耗时数和正确数比较（±s）Table 4 Comparison of time needed to complete each of the three parts of the SCWT and corresponding accuracy of three groups

注：与NC组比较，aP<0.05；与SCD组比较，bP<0.05

组别 例数 颜色耗时数（s） 字耗时数（s） 色字耗时数（s） 颜色正确数（个） 字正确数（个） 色字正确数（个）NC 组 34 17.29±4.37 22.12±6.28 34.43±7.76 23.94±0.24 23.65±0.69 22.82±1.19 SCD 组 29 21.00±7.20 28.53±7.57a 39.84±10.32 23.59±1.02 23.07±1.51 21.23±2.25a MCI组 34 23.47±7.78a 30.73±8.85a 45.25±15.83a 23.06±1.77a 23.09±1.83 19.59±3.08ab F值 14.616 22.019 12.048 9.792 1.773 29.092 P值 0.001 <0.001 0.002 0.007 0.412 <0.001

作者贡献：杨挺、吴劲松、刘志臻进行文章的构思与设计；杨挺、韩梦宇、冯腾宇、尹莲花进行研究的实施与可行性分析，数据收集；杨挺、韩梦宇、冯腾宇进行数据整理；杨挺、刘志臻进行统计学处理；杨挺进行结果的分析与解释，撰写论文；吴劲松、刘志臻进行论文的修订；吴劲松、黄佳、刘志臻负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。