不同运动亚型早期帕金森病的非运动症状研究

楼跃，乔松，王晏雯，蔡苗，庄丽英，刘小利

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的老年期神经退行性疾病，临床上以静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势平衡障碍为特征，是老年人的常见病、多发病，具有高发病率、高患病率和高致残率的特点，给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担和精神负担。PD最重要的病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的渐进性死亡，同时残存的神经元内含有特征性的路易小体［1］。除运动症状外，PD患者还同时存在一些非运动症状，如睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知功能下降、精神症状等，因非运动症状严重影响患者的生活质量，近年来越来越受到人们的关注［2-4］。PD患者的临床表现多样，其体征、病程及药物反应各不相同。因而，目前存在多种PD分型方法，以期通过使用分型方法，使同一分型中的PD患者在发病因素、病理生理过程等方面具有更高的同质性，2013年运动分型是基于震颤为主型（tremor dominate，TD）类项目和姿势不稳/步态障碍型（postural instability / gait disorder，PIGD）类项目比值提出的，目前在临床及研究中得到较广泛的应用［5］。然而，目前对于该分型的PD尤其是早期PD的非运动症状研究较少。本研究选取2017年1月—2020年3月浙江医院神经内科门诊和病房收治的116例早期PD患者为研究对象，通过运动障碍学会-统一帕金森病评估量表（MDS-UPDRS）、非运动症状量表（NMSS）、简易智力状态检查量表（MMSE）、额叶功能评定量表（FAB）、老年抑郁量表（GDS-30）、情感淡漠评定量表（MAES）、帕金森病睡眠量表（PDSS）、自主神经量表（SCOPA-AUT）对早期PD的非运动症状进行评估，并进一步分析早期PD不同运动亚型之间认知功能、额叶功能、自主神经功能、抑郁情绪、情感淡漠、睡眠障碍等非运动症状的差别，从而探讨非运动症状与早期PD不同运动亚型之间的关系，以期为PD患者提供更精准的病情评估，在此基础上制定更合理的治疗方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月—2020年3月浙江医院神经内科门诊和病房收治的早期PD患者116例为研究对象。纳入标准：（1）符合《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》［6］中的PD诊断标准；（2）Hoehn-Yahr（H-Y）分期1～2期：第1期为单侧运动症状，第2期为双侧运动症状，姿势平稳度正常；（3）受试者为小学2年级或以上文化程度且无明显认知功能障碍（MMSE≥21分），有能力完成量表评估；（4）受试者均事先签署知情同意书。排除标准：（1）血管性帕金森，帕金森叠加综合征，药物性帕金森等其他类型帕金森；（2）曾患神经系统疾病（包括卒中、视神经脊髓炎、癫痫等）；（3）有不稳定或严重的心、肺、肝、肾、造血系统疾病；（4）存在不可纠正的视觉、听觉障碍，无法完成量表等相关检测。

1.2 研究方法 （1）采用PD患者信息采集手册收集患者的一般临床资料，包括年龄，性别，受教育年限，病程，是否吸烟、饮酒，是否存在高血压、糖尿病。（2）MDS-UPDRS：采用MDS-UPDRSⅢ评估PD患者的运动功能，包括言语、面部表情、强直、手指拍打、手掌运动、前臂回旋运动、脚趾拍地运动、双脚灵敏度测试、起立、步态、步态冻结、姿势平稳度、姿势、全身自发性动作评估、双手姿势性震颤、双手动作性震颤、静止性震颤幅度、静止性震颤持续性18个条目，每个条目根据严重程度计0～4分，分值越大说明运动功能障碍严重程度越高。其中MDS-UPDRSⅡ中的震颤条目加Ⅲ中的双手姿势性震颤、双手动作性震颤、静止性震颤幅度、静止性震颤持续性为TD类项目；MDS-UPDRSⅡ中的行走和平衡、冻结条目加Ⅲ中的步态、步态冻结、姿势平稳度为PIGD类项目。当TD类项目总分/PIGD类项目总分≥1.15分，判定为TD，TD类项目总分/PIGD类项目总分≤0.90分，判定为PIGD，当0.90分17分，小学>20分，初中及以上>24分［9］。（5）FAB：该量表用于评估患者的执行功能，包括类似性、词汇流畅性、运动序列测试、不一致性指令、Go-No Go试验、抓握行为6个条目，每个条目全部正确为3分，全部错误为0分，总分18分［10］。（6）GDS-30：用于评估患者的抑郁情绪，可评价以下症状，包括情绪低落、活动减少易激惹、退缩，以及对过去、现在和将来的消极评价，共30个条目，每个条目都是一句问话，要求受试者回答是或否，30个条目中10条用反序计分（回答“否”表示抑郁存在，得1分），20条用正序计分（回答“是”表示抑郁存在，得1分），总分最高30分，分值越高代表抑郁状态越严重［11］。（7）MAES：用于评价患者的情感淡漠状态，分别从认知、情感、行为及观察者评价方面对患者的动机水平进行评价，共14个条目，条目1～8无症状=3分，非常符合=0分，条目9～14无症状=0分，非常符合=3分，评分越高代表淡漠症状越严重［12］。（8）PDSS：用于评价患者的睡眠质量，患者根据最近1周的睡眠情况回答问题，其包含15个条目，每个条目根据症状的强度或频率在10 cm长的线上做标记，0（0分）代表最经常最严重，10（10分）代表无症状，分值越高代表睡眠质量越好［13］。（9）SCOPA-AUT：用于评价患者过去1个月中的自主神经功能情况，由23个条目组成，包含胃肠道、泌尿系统、心血管系统、体温调节、瞳孔调节、性功能6个方面，根据症状出现的频率分为1～4级，1为从不出现（1分），4为频繁出现（4分），总分92分，分值越高代表自主神经症状越严重［14］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料的比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 本研究纳入的早期PD患者中男69例、女47例，平均年龄（68.6±8.7）岁，平均受教育年限（8.57±3.50）年；TD组76例，PIGD组32例，IT组8例。

2.2 不同运动亚型早期PD患者临床资料的比较 三组早期PD患者的性别、年龄、受教育年限、病程、MDS-UPDRSⅢ评分、H-Y分期、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病情况比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表1）。

2.3 不同运动亚型早期PD患者非运动症状比较 三组早期PD患者非运动症状程度和频率的比较，差异有统计学意义（P<0.05）。组间两两比较：IT组PD患者非运动症状程度和频率高于TD组（P<0.05，见表2）。三组早期PD患者非运动症状中嗜睡、抑郁、幻觉、注意力不集中、流涎在出现率比较，差异有统计学意义（P<0.05，见表3）。因较多患者未评估性功能，本研究未对该项进行分析。

2.4 三组早期PD患者 MMSE、FAB、GDS-30、MMES、PDSS得分比较 三组早期PD患者FAB、GDS-30、MAES得分比较，差异有统计学意义（P<0.05）。组间两两比较：PIGD组FAB得分低于TD组，GDS-30、MAES得分高于 TD组；IT组GDS-30、MAES、PDSS得分高于TD组，差异有统计学意义（P<0.05，见表4）。

表1 三组早期PD患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical characteristics among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

2.5 3组早期PD患者SCOPA-AUT总分及各维度得分比较 3组早期PD患者SCOPA-AUT心血管系统维度得分比较，差异有统计学意义（P<0.05）。组间两两比较：TD组心血管系统维度得分低于PIGD组，差异有统计学意义（P<0.05，见表5）。因较多患者未评估性功能，本研究未对该项进行分析。

表2 三组早期PD患者非运动症状程度和频率比较（±s，分）Table 2 Comparison of the degree and frequency of non-motor symptoms among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

表2 三组早期PD患者非运动症状程度和频率比较（±s，分）Table 2 Comparison of the degree and frequency of non-motor symptoms among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

注：与TD组比较，aP<0.05

组别 例数 程度 频率TD组 76 12.13±8.23 13.09±8.73 PIGD 组 32 15.00±9.46 16.38±10.38 IT 组 8 21.25±12.42a 21.25±10.42a F值 4.390 3.612 P值 0.015 0.030

3 讨论

目前的临床研究发现PD是一种具有明显异质性的神经系统退行性疾病，通过对PD进行分型，以期对PD的异质性进行简化描述。以往临床上最常用的运动分型方法是将PD患者分为TD、少动-强直型（akinetic-rigid，A-R）和IT 3型。这种分型方法主要是根据专家经验进行的分型［15］。2013年提出新的分型方法是根据震颤分数与姿势不稳及步态障碍分数的比值（TD/PIGD）进行运动分型，将PD分为TD、PIGD、IT型［5］。通过对两种分型方法的比较发现，只有PIGD亚型的非运动症状分值显著高于TD亚型，因此，TD/IT/PIGD分型方法比TD/IT/A-R分型方法更适合识别非运动症状［16］。研究发现，TD和PIGD表型与不同的相关特征、遗传模式以及包括认知能力下降在内的并发症风险有关［5］，因此分析不同PD亚型非运动症状，有助于在临床诊疗中更有效地评估PD患者的病情和预后。

非运动症状是PD的常见症状，在PD早期就可以出现，而且在疾病早期，非运动症状对比运动症状对患者生活质量的影响更明显［17］。近年来PD的非运动症状越来越受到人们的关注［2-4，17］。但是，目前对不同运动亚型早期PD的非运动症状研究较少。本研究发现，TD组非运动症状的严重程度和出现频率较低，与既往的研究结果一致［18-19］。本研究通过NMSS评估发现，疲劳、记忆减退、便秘是TD组最容易出现的非运动症状，嗜睡、疲劳、抑郁是PIGD组最容易出现的非运动症状，疲劳、抑郁、焦虑、记忆减退、注意力不集中、流涎是IT组最容易出现的非运动症状，其中嗜睡、抑郁、幻觉、流涎在三组间的出现率有显著差别。

表3 三组早期PD患者非运动症状出现情况比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of non-motor symptoms among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

表4 三组早期PD患者MMSE、FAB、GDS-30、MAES、PDSS得分比较（±s，分）Table 4 Comparison of the scores of MMSE，FAB，GDS-30，MAES，and PDSS scores among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

表4 三组早期PD患者MMSE、FAB、GDS-30、MAES、PDSS得分比较（±s，分）Table 4 Comparison of the scores of MMSE，FAB，GDS-30，MAES，and PDSS scores among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

注：MMSE=简易智力状态检查量表，FAB=额叶功能评定量表，GDS-30=老年抑郁量表，MAES=情感淡漠评定量表，PDSS=帕金森病睡眠量表；与TD组比较，aP<0.05

组别 例数 MMSE FAB GDS-30 MAES PDSS TD 组 76 26.29±2.93 15.30±2.19 6.89±4.97 9.55±4.82 107.22±25.90 PIGD 组 32 25.34±2.75 13.84±2.27a 10.88±6.07a 20.09±6.41a 101.31±24.51 IT 组 8 24.63±2.92 14.38±2.50 13.13±6.58a 19.63±5.53a 87.50±23.31a F值 2.067 4.983 9.363 50.07 2.480a P值 0.131 0.008 <0.001 <0.001 0.088

表5 3组早期PD患者SCOPA-AUT总分及各维度得分比较（±s，分）Table 5 Comparison of the scale and subscales scores of SCOPA-AUT among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

表5 3组早期PD患者SCOPA-AUT总分及各维度得分比较（±s，分）Table 5 Comparison of the scale and subscales scores of SCOPA-AUT among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

注：SCOPA-AUT=自主神经量表；与TD组比较，aP<0.05

组别 例数 总分 胃肠道 泌尿系统 心血管系统 体温调节 瞳孔调节TD 组 76 28.07±6.68 8.96±1.67 7.040±2.83 3.75±1.60 5.13±2.15 1.23±0.46 PIGD 组 32 29.84±7.60 9.56±2.05 7.22±2.49 5.00±2.11a 5.28±2.13 1.34±0.48 IT 组 8 30.63±8.77 9.50±2.78 7.38±2.88 4.00±1.93 6.38±2.92 1.50±0.53 F值 1.015 1.314 0.088 5.597 1.158 1.486 P值 0.366 0.273 0.916 0.005 0.318 0.231

笔者通过MMSE、FAB、GDS-30、PDSS、MAES、SCOPA-AUT评估患者认知障碍、执行功能、抑郁情绪、睡眠质量、情感淡漠状态、自主神经障碍的疾病程度。认知障碍是PD患者常见的非运动症状［20］，本研究发现无论是TD组、PIGD组还是IT组患者记忆减退都是患者最常见的非运动症状主诉之一。对三组的认知功能进行评估发现，尽管三组的全面认知功能评估（MMSE）无显著差别，但TD组的执行功能（FAB）分值高于PIGD组和IT组，提示PIGD组和IT组的执行功能损害较TD组严重。有研究认为，PD患者的记忆损害特点为源记忆损害突出，而项目记忆却相对保留［21］，其机制可能是由于多巴胺的减少，使PD患者的前额叶-基底节环路遭到破坏。LEWIS等［22］通过fMRI的研究发现，早期PD患者的纹状体和额叶激活明显减弱，说明该环路的破坏在PD早期即已出现。有关源记忆的机制研究提示，额叶可能更多地参与了源记忆的认知加工［23］。LENFELDT等［24］发现PIGD和IT PD的前额叶皮质（PFC）中的FA和轴向扩散降低，提示额叶的白质变性与PD的PIGD症状有关。因此，即使在PD的早期，PIGD和IT组的PD患者额叶功能下降也较TD组患者显著。

抑郁情绪也是PD患者常见的非运动症状主诉，其可以出现在PD病程的各个阶段［25］。笔者研究发现，在早期PD患者中PIGD组和IT组的抑郁得分高于TD组，这与既往研究结果相一致［26］，可能是由于PIGD组和IT组患者的运动症状对患者的日常生活能力的影响较大，使其更容易产生抑郁情绪。且本研究发现在早期PD患者中PIGD组和IT组睡眠质量较TD组差，睡眠障碍的机制可能由于睡眠-觉醒周期的紊乱［27］。情感淡漠是一种情感反应降低的精神状态，其特征为患者在进行目标指向活动时出现行为、情绪和认知的缺陷。研究发现 PD 患者中可有 17%～70%的患者伴发情感淡漠［28］。本研究发现PIGD组和IT组淡漠表现重于TD组。情感淡漠的机制可能是由于淀粉样物质在额叶纹状体通路沉积导致前额-基底核环路异常［29-30］。

自主神经功能障碍是PD另一常见的非运动症状，其发生率高达50%［31］，有些患者甚至在出现运动症状之前就出现了自主神经功能障碍［32］，本研究发现在早期PD中，PIGD和IT组自主神经功能障碍较TD组更为突出，尤其是心血管系统的调节障碍PIGD组的分值显著高于TD组。PD心血管系统自主神经功能障碍的表现为血压调节异常，分为直立性低血压（orthostatic hypotension，OH）、仰卧位高血压（supine hypertension，SH）和餐后低血压（postprandial hypotension，PPH），直立性低血压是其中最突出的心血管系统自主神经功能障碍［33］。短暂或持续性低血压可能导致大脑低灌注，可能会使PD症状复杂化［34］。直立性低血压PD患者的交感神经影像学检查显示心肌存在去甲肾上腺素能神经退行性变［35］。有证据表明在PD早期就有α突触核蛋白在外周及中枢自主神经系统沉积［36］，这种沉积造成包括交感神经节、胃肠道的肠系膜丛和心脏交感神经的自主神经损害［37］。

除此之外，PD患者的非运动症状之间存在错综复杂的关系。有研究认为，疲劳、抑郁、认知功能下降会导致情感淡漠症状的加重［29，38］，PIGD组和IT组的认知障碍和睡眠障碍也可能进一步加重患者的抑郁情绪。自主神经功能障碍与认知障碍之间也存在一定相关性，存在自主神经功能障碍组表现为明显的额叶/执行功能下降［39］，共同的神经化学缺陷或去甲肾上腺素能丧失可能是构成两者联系的基础［40］。多种非运动症状的共同作用加重对PD患者生活质量的影响。但是本研究有一些局限性，首先，本研究的病例数较少，因在早期PD出现IT表现的患者较少，使本研究IT组的病例数较少；其次三组例数相差较大，可能存在偏倚；第三，没有进一步分析临床干预、治疗在三组中的差异。不同运动亚型早期PD患者对药物治疗的反应及疾病进展的差异，仍需大样本的研究提供支持证据。

因此，对PD患者进行合理的运动分型，并对不同运动亚型早期PD进行全面的非运动症状评估有助于在临床诊疗中更有效地评估PD患者的病情和预后，并制定更合理的治疗方案。

作者贡献：楼跃负责文章的构思与设计、结果的分析与解释、论文撰写；乔松、蔡苗负责数据收集；王晏雯负责数据整理；楼跃、乔松负责统计学处理；楼跃、刘小利负责论文的修订；楼跃、庄丽英负责英文的修订；刘小利负责研究的实施与可行性分析、文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。