阿尔茨海默病药物治疗的中英指南对比及解析

张小林，曾嘉炜，陈孝，元刚

通信作者点评：

阿尔茨海默病（AD）是痴呆最常见的类型，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。近年来针对AD治疗的研究越来越多，但AD的治疗仍是难点。药物治疗可缓解AD症状，如记忆力减退、日常生活能力下降等。目前用于AD治疗的药物主要分为胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、中药及其他治疗药物。不同国家和地区的指南对这些药物的推荐存在一定差异，因此解析国内外指南对更好的治疗AD，并让患者最大程度获益有着重要的指导作用。本文主要基于中英两国AD指南中药物治疗的循证医学证据的推荐，并结合最新研究进展比较指南间药物治疗推荐的异同，探讨药物的安全性、有效性、经济性等内容，为临床医生治疗AD提供参考，促进合理用药，推动国内AD药物治疗和研究。

据世界卫生组织（WHO）报道全球约有5 000万痴呆患者，每年新增病例1 000万［1］。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年痴呆中最常见的类型，占60%～70%。一项荟萃分析显示，1990—2016年老年人群中AD的患病率约为4.9%［2］。AD患病人数持续增加，但目前仅有改善症状的治疗方案，且各种药物的适应证以及改善症状的程度和范围略有差异，因此两国均发布了相关指南进行药物使用和选择指导。中国在2011年首次发布了老年痴呆诊断治疗护理等相关指南——《中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）：痴呆治疗》［3］，在2018年全面更新的系列指南中一个指南——《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》［4］推荐了AD的诊断和药物治疗。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）关于AD常见治疗药物在临床效果和药物经济学方面比较分析的指南最早于2011年（Donepezil，galantamine，rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease，简称NICE AD指南）发布，分别于2014年［5］、2016年［6］及2018年［7］更新发布。两国发布的指南均具有严谨性和实践性，因此对临床药物使用具有参考价值。但由于药物与疾病研究进展和探讨角度的差异，指南内容存在一些不同。为改善AD的药物选择，本文将重点比较中国与英国在AD药物治疗方面的异同。

1 指南介绍

1.1 中国指南 AD至今尚无根治方案，药物治疗选择也较少，且药物选择方面不统一，临床上无法达到最佳治疗。中国在2011年首次发布《中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）：痴呆治疗》［3］，其在老年痴呆治疗部分阐述了各种痴呆分型的药物选择，并给出治疗精神行为症状的药物选择（抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药及镇静催眠药）。2018年更新版以改善症状、阻止痴呆的进一步发展、维持残存的脑功能、减少并发症为主要原则，主要阐述AD的药物治疗选择。相较2011年版指南，2018年版指南纳入更多证据支持药物对AD各方面症状的影响，删除精神行为症状治疗部分，中药治疗部分删除了鼠尾草，增加了脑蛋白水解物等以及其他药物的治疗分析。2018年版指南内容分为两部分：诊断和治疗。药物治疗方面叙述了药物的临床效果、不良反应、剂量效应等。AD治疗药物不仅包含胆碱酯酶抑制剂和美金刚，还有中药及其他辅助治疗药物。

《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》在药物选择方面给出了具有临床实践性的推荐，但对于药物之间的相互作用、禁忌证等并无提及，药物之间的优劣性比较也较少，这在临床使用上存在局限性。此外本指南无系统性的证据解读以支持其推荐，但给出了证据和推荐等级。

1.2 英国指南 英国NICE AD指南旨在标准化AD患者治疗药物的选择，不同症状类型的患者以循证证据为基础选择最合适、具有成本效果性的药物治疗方案。

英国NICE AD指南主要分为3部分：推荐、临床实践及药物使用、临床疗效和经济性证据解读。2014年版指南［5］主要更新了实施部分（implementation），以说明多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀和美金刚可作为AD推荐用药。2016年版指南［6］更新了两部分：第一，开具胆碱酯酶抑制剂和美金刚处方的权限（非此领域专家向具有此领域经验和知识的专家咨询便可开具处方：（1）相关专业医学专家，如精神病专家、老年病专家以及神经病专家；（2）其他专业人士，如在诊断和治疗方面有专业知识的全科医生、高级护士等）。第二，开具处方、供给和治疗应根据NICE AD指南中推荐的最佳药物治疗方案（medicine optimization）开展。2018年版指南相较2016年版指南修改了药物的单药治疗部分以及更新了非此领域专家可开具胆碱酯酶抑制剂和美金刚治疗的情形，即更新了（1）一旦决定开始胆碱酯酶抑制剂或美金刚治疗，在社区医疗中心可开具首次处方；（2）若确诊AD患者已使用过胆碱酯酶抑制剂治疗，则社区医疗中心开具处方时可以不用向专家寻求意见便可开具美金刚；（3）不能仅因疾病严重程度而停用胆碱酯酶抑制剂［7］。

NICE AD指南虽然在临床实践方面给予较多专业意见且重点分析了临床效果和经济性相关的证据，使得药物的使用更规范且更贴切患者的需求，但存在与中国指南类似的问题，药物相关的相互作用、禁忌证等并未提及，药物之间的优劣性比较方面的内容也较少。

2 2018年版中英指南异同点

2.1 相同点 （1）适用对象：AD患者（轻、中和重度）。（2）药物方面：均推荐胆碱酯酶抑制剂治疗轻、中度AD，美金刚作为重度AD治疗药物。中国指南指出多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏治疗轻、中度AD在改善认知功能、总体印象和日常生活能力的疗效确切（Ⅰ级证据）［4］。现有多项研究结果显示多奈哌齐、卡巴拉汀除可改善AD患者认知功能、整体功能和日常功能外，对精神症状也有改善作用，其中卡巴拉汀改善中、重度AD精神症状效果较多奈哌齐好（Ⅰ级证据）［4］。中国指南纳入的临床研究与荟萃分析均认为多奈哌齐较卡巴拉汀安全性更高。英国指南认为胆碱酯酶抑制剂比起最佳支持疗法（即无胆碱酯酶抑制剂和美金刚治疗）在认知、功能、总体结果上有较明显改善，可能有利于改善行为。英国指南纳入的对比多奈哌齐和卡巴拉汀的研究显示，多奈哌齐与卡巴拉汀在评估患者认知方面〔简易精神状态检查表（Mini-mental State Examination，MMSE）和严重障碍量表（Severe Impairment Battery，SIB）〕无统计学差异；在功能分析结果中卡巴拉汀比多奈哌齐具有更好的结果，差异有统计学意义（P值分别为0.007、0.047）；在行为分析结果〔神经精神量表（Neuropsychiatric Inventory，NPI） 〕中两者无显著差异；在总体结果（AD导致的功能损害）中显示卡巴拉汀较多奈哌齐显著改善。然而，该研究并未观察终点指标且观察中断率较高，提示卡巴拉汀较多奈哌齐有更高的不良事件发生率。

综上，两国指南在胆碱酯酶抑制剂和美金刚适应证方面以及胆碱酯酶抑制剂的有效性和安全性方面分析基本一致。此外，中国指南与英国指南均认为在目前疾病管理中，具有早期诊断、照料以及尽早使用胆碱酯酶抑制剂的临床观点很重要。

2.2 不同点

2.2.1 内容布局 中国指南分为诊断和药物治疗两部分。诊断部分给出诊断标准，强调提高不典型AD的意识；药物治疗部分纳入各项研究讨论分析，给出临床推荐。指南中纳入的证据在这两部分中呈现，后续未进行证据解读。

英国指南主要分为3部分，第一部分直接给出对应的推荐；第二部分为临床需求与实践，阐述疾病的经济和社会负担、临床症状以及目前的治疗药物；第三部分为临床效果和药物经济性证据的纳入与解读分析。

中国指南直接给出证据等级以及所参考的文献，但是英国指南的证据更加充分，融合了药品研发团队及评估小组收集的大量文献。

2.2.2 药物纳入 中国指南除胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲）和美金刚外，额外分析了中药（银杏叶提取物等）和脑蛋白水解物等辅助药物的治疗效果，推荐在交代患者辅助药物治疗的益处和潜在风险后可适当选用；而英国指南仅纳入胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）和美金刚讨论。

2.2.3 药物方面差异 中国指南认为美金刚（20 mg/d）在治疗中、重度AD过程中除可改善认知功能、日常生活能力、全面能力外，对中、重度AD患者妄想、激越等精神行为异常有一定治疗作用（Ⅰ级证据）［2］。英国指南认为美金刚在认知、功能、总体和行为方面有症状性改善，但改善的程度不明确，其综合证据显示美金刚单药治疗在12周可改善认知，在24～48周时可改善功能。英国指南中强调了一项从临床试验中获得美金刚安全性数据的荟萃分析，该研究显示美金刚最常见的不良事件为激惹和跌倒，这与中国指南中美金刚具有对中、重度AD患者妄想、激越等精神行为异常有一定治疗作用的结论相悖。由于英国指南指出美金刚的这两项不良事件发生率仍比安慰剂低，因此需要进一步研究分析。2018年一篇关于美金刚疗效和安全性的研究也提及美金刚相较于安慰剂在控制激惹方面等效或者更佳［8］。

中国指南未进行药物成本效果分析，其支持胆碱酯酶抑制剂药物间转换治疗，如使用一种药物治疗无效或因不良反应不能耐受时可换用其他胆碱酯酶抑制剂或贴剂，但应注意不良反应的出现（B级推荐）［4］。明确诊断的中、重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗，对出现明显精神行为症状的重度AD患者，尤其推荐胆碱酯酶抑制剂与美金刚联合使用（A级推荐）［4］。但英国指南进行了成本效果性比较，其在比较胆碱酯酶抑制剂时评估的主要因素为延迟进入全日护理，在此假设下模型中所有胆碱酯酶抑制剂与最佳支持疗法相比均具有成本效果性；由于缺乏充足的证据，无法比较胆碱酯酶抑制剂之间的成本效果性。2018年一项在巴西展开的比较多奈哌齐和卡巴拉汀成本效果性的研究显示，多奈哌齐较卡巴拉汀更具有成本效益［9］。英国指南推荐最佳选择是价格最低的药物，若其他胆碱酯酶抑制剂的不良事件、依从性、合并症、药物相互作用的可能性以及剂量方面无较大问题，可考虑使用。此外英国指南得出结论美金刚在中度AD患者中与胆碱酯酶抑制剂相比无成本效果性，但美金刚在中度AD患者亚组中与最佳支持治疗相比具有成本效果性。在重度患者中，将美金刚的行为益处纳入模型中时美金刚与最佳支持疗法相比具有成本效果性。

此外，中国指南指出明确诊断的中、重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗，对出现明显的精神行为症状的重度AD患者，尤其推荐胆碱酯酶抑制剂与美金刚联合使用。另外中国指南还参考了一项加拿大研究，认为美金刚联用胆碱酯酶抑制剂相较美金刚单用更具成本效果性。而英国指南不推荐美金刚和胆碱酯酶抑制剂联合使用，因为无证据表明联用比单用疗效好，但也提示美金刚无论单用还是联用，耐受性均良好。一篇纳入随机对照试验的荟萃分析认为，美金刚联用胆碱酯酶抑制剂与胆碱酯酶抑制剂单用相比在6个月的随访时间内的认知和总体结果上联用组效果更佳，在不良事件方面联用与单用无明显差异［10］。

2.2.4 证据解读 中国指南未分析所纳入文献的不足，但英国指南分析发现试验中结局指标的异质性以及临床试验中评估工具的局限性，包括认知和行为量表，并且发现试验结果存在不确定性：（1）胆碱酯酶抑制剂可能在行为方面存在益处，但综合可获得的证据，其程度和范围并不确定；（2）虽然无法获得来自随机对照试验系统回顾的健康相关生命质量，但有使用胆碱酯酶抑制剂对患者和照料者有临床实践益处的证据；（3）目前无证据证明胆碱酯酶抑制剂可影响生存期；（4）美金刚在认知、功能、总体和行为方面具有改善症状益处，但是还未明确益处程度。由于评估小组模型假定胆碱酯酶抑制剂在轻到中度患者中效果均相同，因此无法确定使用不同胆碱酯酶抑制剂的患者亚组是否存在成本效果性的差异。

AD药物治疗的中英指南异同点详见表1。

表1 AD药物治疗的中英指南异同点Table 1 Similarities and differences of therapeutic drugs for AD in updated Chinese and British guidelines issued in 2018

3 中英指南存在的主要差异

两个指南存在一些主要差异：（1）用药推荐考虑的角度：中国指南主要根据药物临床疗效，英国指南结合药物临床疗效和经济性。（2）美金刚单用或联用胆碱酯酶抑制剂的疗效比较。（3）英国指南相较中国指南在药物治疗推荐方面证据纳入与解读更全面。

综上所述，中英指南在AD用药选择方面无较大差别。中国指南若纳入药物经济性考虑以及证据解读，药物推荐将更贴切患者需求且用药选择更有把握；此外在治疗方面还纳入中药（如银杏叶提取物）等作为辅助治疗，但辅助药物的有效性还需更多循证医学证据支持。英国指南认为胆碱酯酶抑制剂和美金刚的临床效果已经有比较明确的研究，但是比较胆碱酯酶抑制剂之间以及美金刚在重度患者中的成本效果性的证据较少，还需研究分析，从而给患者提供最有效、最经济的药物。

作者贡献：张小林、曾嘉炜、陈孝、元刚进行文章的构思与设计、论文修订，并负责文章的质量控制及审校；张小林进行结果分析与解释、撰写论文；张小林、元刚对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。