石斛养胃祛萎合剂辨治慢性萎缩性胃炎合并肠上皮化生患者52例

郭越 刘辉华 黄瑞

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是慢性胃炎的一种类型，肠上皮化生是指胃黏膜上皮细胞被肠型上皮细胞所代替，CAG及肠上皮化生与胃癌密切相关[1]。现代医学尚缺乏有效的逆转肠化生方法[2]。近年来，中医药干预治疗在逆转肠上皮化生、防治癌变、预防复发等方面取得了显著的成果[3]，因此，从中医中寻找CAG伴肠上皮化生治疗的新出路成为研究热点。本文所用石斛养胃祛萎合剂来源于玉林民间验方，迄今已作为协定处方在玉林市中医医院临床应用超过5年。多年的临床应用表明，该方对慢性胃炎、慢性胃炎伴肠上皮化生之胃阴不足证、胃络瘀阻证患者具有很好的治疗作用，且安全性好，深受广大CAG伴肠上皮化生患者的好评。本文对此进行报道，旨在为中医治疗CAG伴肠上皮化生提供新思路，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

将玉林市中医医院脾胃科在2018年1月至2019年6月间收治的104例CAG合并肠上皮化生患者作为研究对象。按照随机数表法将患者分为对照组和观察组。对照组患者52例，男36例，女16例；年龄35～70岁，平均年龄(51.04±4.38)岁；病程1～8年，平均病程(3.24±0.72)年；萎缩程度：重度(病理活检显示固有腺体数减少2/3)者9例，中度(固有腺体数减少1/3～2/3)者30例，轻度(固有腺体数减少不足1/3)者13例；疾病类型：全胃多灶萎缩者3例，胃体萎缩者18例，胃窦萎缩者31例。观察组患者52例，男37例，女15例；年龄35～70岁，平均年龄(50.3±4.24)岁；病程1～7年，平均病程(3.11±0.75)年；萎缩程度：重度者7例，中度者31例，轻度者14例；疾病类型：全胃多灶萎缩者4例，胃体萎缩者20例，胃窦萎缩者28例；两组患者的一般资料统计学分析，差异性不显著(P>0.05)，具有可比性。本研究通过本医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

(1)CAG的西医诊断符合《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[4]中的内镜诊断、病理诊断标准。胃镜检查下可示患者黏膜表面粗糙，有颗粒或结节增生，血管网明显可见，且呈灰黄、灰白色，间有红色斑点隆起；病理学检查可示患者腺体萎缩，固有膜炎性反应或形成淋巴滤泡，黏膜肌底增厚，肠上皮化生;(2)中医诊断符合《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》[5]中有关胃阴不足证、胃络瘀阻证的诊断标准。

1.3 纳入标准

(1)认知、沟通、精神、心理无障碍，能配合进行各种检查治疗者；(2)符合上述内镜诊断、病理诊断、中医辨证诊断标准；(3)腺体萎缩后腺窝有肠上皮化生；(4)签署知情同意书者。

1.4 排除标准

(1)胃癌变者；(2)合并肝肾功能障碍、免疫系统、凝血功能障碍性疾、全身严重感染性疾病者；(3)妊娠、哺乳期妇女；(4)合并其他部位肿瘤者；(5)胃肠手术史者；(6)合并胃溃疡等其它可能影响观察指标的疾患者；(7)有长期饮酒、吸烟、饮食辛辣、过热食物史者；(8)近两周内有相关药物治疗史可能影响观察结果判定者。

1.5 脱落、剔除标准

(1)失访、自然退出者；(2)依从性差者；(3)治疗过程中出现严重不良事件或突发事件不宜继续研究者；(4)不符合纳入标准而被误纳入者。

1.6 分组与治疗

1.6.1 对照组 患者给予保护胃黏膜、抑酸等常规三联疗法，阿莫西林胶囊(石药集团中诺药业有限公司，国药准字H13023964，规格：0.25 g)，0.5 g/次，2次/天；奥美拉唑肠溶胶囊(海口奇力制药股份有限公司，国药准字H20059393，规格：20 mg)，20 mg/次，2次/天；克拉霉素片(广东逸舒制药股份有限公司，国药准字H20059139，规格：0.125 g)，0.125 g/次，2次/天；2周为1个疗程，连续治疗6个疗程。

1.6.2 观察组 患者给予石斛养胃祛萎合剂治之，处方：铁皮石斛20 g、刺五加50 g、三七10 g、石崖茶20 g、满山香50 g，口服，每次1袋，每日1次，两周为1个疗程，连用1～2个疗程。

1.7 观察指标

1.7.1 疗效评定标准 拟定：(1)治愈：症状、体征消失，内镜、病理组织学检查提示正常；(2)显效：各方面明显改善，胃黏膜病变范围缩小≥3/4；(3)有效：症状等明显好转，胃黏膜病变范围缩小1/2～3/4；(4)无效：未见病情好转，甚者加重。有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%[5]。

1.7.2 胃蛋白酶原检测 治疗前、治疗后采用酶联免疫法(ELISA)检测胃蛋白酶原I(pepsinogen I，PG I)、胃蛋白酶原II(pepsinogen II，PG II)水平，并计算PG I/PG II的比值。

1.7.3 胃黏膜组织病理学检测 治疗前、治疗后由同一位资深病理科专家对胃黏膜组织病理学改变进行观察，比较胃黏膜肠上皮化生、腺体萎缩变化。参照《中国慢性胃炎共识意见》[6]中直观模拟评分法(visual analongue scale)分为：无(-)、轻度(+)、中度(++)、重度(+++)4个等级。(1)肠上皮化生：重度：占2/3以上；中度：占1/3～2/3；轻度：肠化区占腺体和表面上皮总面积1/3以下；无：无肠化；(2)腺体萎缩：重度：固有腺体数减少超过2/3，仅残留少数腺体，甚至完全消失；中度：有腺体数减少介于原有腺体数的1/3～2/3之间；轻度：固有腺体数减少不超过原有腺体数的1/3；无：固有腺体数无减少。

1.7.4 血清因子检测 治疗前、治疗后采用ELISA检测血清中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-32(interleukin-32，IL-32)、可溶性白细胞介素2受体(soluble interleukin-2 receptor，SIL-2R)水平，试剂盒购自北京中山生物工程有限公司，操作严格按照说明书进行。

1.7.5 不良反应观察 观察恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、头晕、头痛、口干等不良反应的发生情况，以评价用药安全性。

1.7.6 复发率测定 随访半年，统计治愈患者中复发情况。复发率=(随访3个月复发例数+随访6个月复发例数)/总例数×100%。

1.8 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者临床治疗效果对比

观察组、对照组的临床有效率分别为92.31%(48/52)、75.00%(39/52)；与对照组相比，观察组有效率更高，且差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

表1 两组CAG合并肠上皮化生患者的总有效率比较

2.2 两组患者胃蛋白酶原水平比较

治疗后，观察组患者的胃蛋白酶原水平改善优于对照组，血清中PG I、PG I/PG II水平显著高于对照组，PG II水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。

表2 两组CAG合并肠上皮化生 患者治疗前后血清中胃蛋白酶原的水平比较

2.3 两组患者胃镜下病理组织学结果比较

治疗后，两组患者的胃镜病理组织学结果较治疗前均有所改善，治疗组阴性例数达38例(73.08%)，而对照组阴性例数22例(42.31%)；与对照组比较，治疗后观察组患者肠上皮化生、腺体萎缩等的改善效果更明显，且差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表3、表4。

表3 两组CAG合并肠上皮化生 患者病理组织学检查胃镜下肠上皮化生阳性例数比较

表4 两组CAG合并肠上皮化生 患者病理组织学检查胃镜下腺体萎缩阳性例数比较

2.4 两组患者血清中炎性状态相关指标对比

治疗后，两组CAG合并肠上皮化生患者的炎症相关指标都有所下降；与对照组比较，观察组患者血清中炎症相关指标TNF-α、IL-32、SIL-2R均显著降低，差异性有统计学意义(P<0.05)。结果见表5。

表5 两组CAG合并肠上皮化生 患者血清中炎性指标TNF-α、IL-32、SIL-2R的比较

2.5 两组患者不良反应、复发率比较

两组患者治疗过程中未见明显不良反应。随访半年，观察组治愈30例患者中，复发2例，复发率6.67%；对照组治愈19例患者中，复发5例，复发率26.32%，观察组复发率较对照组低，但差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表6。

表6 两组CAG合并肠上皮化生患者复发率比较

3 讨论

CAG伴肠上皮化生是临床消化系统常见疾病，因其易癌变的特性，被公认为胃癌的癌前病变。现代医学普遍认为，胃癌的发展呈现“正常胃黏膜→慢性浅表性胃炎→CAG→肠上皮化生→异型增生→胃癌”的一个病理过程，肠上皮化生是胃癌发生的主要病理环节[7]。目前，西医无法逆转腺体萎缩、阻断该过程，仅以PPI及内镜随访为主[8]。因此，开发疗效确切、毒副作用小、价位低、市场需求量大的制剂是目前解决慢性胃炎伴肠上皮化生、甚至是胃癌发生的关键。近年来，中医药被报道干预治疗CAG伴肠上皮化生凸显出明显的优势，不仅可以阻断其进一步发展，亦可逆转其病理改变，是防治胃癌的新途径[9]。

中医学中并无“CAG”“肠上皮化生”等病名，临床上多据其症状表现而归为“胃痛”“痞满”“嘈杂”“吐酸”等病范畴，其病在脾胃，为本虚标实之证。患者多缠绵难愈，邪毒未尽，久病化热入里，损伤胃阴，阴不制阳，而见虚火灼胃之证，加之久病血伤入络，渐至成瘀，致胃络瘀痹，胃失滋养，日久胃黏膜变薄，腺体变异，终至萎缩[10]。可见，胃阴不足、瘀血阻络是其临床多见的病机特点，血瘀、浊毒是最重要的病理因素，是疾病发生发展甚至恶化的关键[11]。临床治之以益气养阴、化瘀解毒为大法。石斛养胃祛萎合剂是玉林市中医医院专为慢性胃炎、慢性胃炎伴肠上皮化生而设，方由铁皮石斛、刺五加、三七、石崖茶、满山香五味中药组成，石斛主益胃生津，滋阴清热；相关报道证实，铁皮石斛能有效改善胃组织腺体萎缩、不典型增生、肠化，促使病变胃黏膜恢复正常，起到改善乃至逆转CAG的作用[12]。刺五加、三七主化瘀通络；现代药理研究证实，刺五加多糖可明显延长小鼠的痛阈值，发挥镇痛、抗炎作用，且能改善免疫器官指数，调节相关免疫细胞因子水平[13]。三七总皂苷被报道可减轻胃黏膜损伤[14]。石崖茶、满山香为特色药，使用历史悠久，石崖茶主利水消肿、祛湿解毒；相关报道证实，石崖茶具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化等活性，能诱导细胞凋亡，防治CAG癌前病变[15]。满山香主行气止痛、活血散瘀；体外抗肿瘤实验证明，其对肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用[16]。诸药合用，攻补兼施，使胃阴得养，津液来复，胃络得痛，诸症自愈。本次研究结果显示，与应用常规西药相比，加用石斛养胃祛萎合剂在改善PG分泌量、胃镜病理组织学结果方面临床效果更好。现代医学认为，胃黏膜炎症反应可导致胃黏膜的表层受损，影响胃黏膜中的腺体的分泌功能，诱导PG分泌下降，PG I/PGⅡ降低[17]。因此，PG分泌量变化是临床判定胃黏膜修复程度的有效指标。另外，胃黏膜萎缩与肠上皮化生是诱发CAG出现病理性变化的主要因素，理论上阻断胃黏膜萎缩与肠上皮化生被认为是有效规避胃癌的治疗方式[18]。本文中，两组患者经治疗后肠上皮化与胃黏膜萎缩程度均有所缓解，以观察组改善更明显，进一步说明石斛养胃祛萎合剂更利于改善胃黏膜肠化生，逆转胃黏膜萎缩。另外，二者均未见明显不良反应，但以观察组复发率相对更低，但差异无统计学意义(P>0.05)，提示石斛养胃祛萎合剂的远期效果与常规西药相当，用药安全可靠，分析复发率相对较低的原因可能与石斛养胃祛萎合剂谨守病机、药证相应，更利于从“胃阴不足、瘀血阻络”的根本入手论治该病，且注重整体调治有关，效果理想。

前期基础研究证实，作为一种慢性炎症病变，多种炎症介质参与CAG的病情进展。TNF-α作为促炎因子，可使胃上皮细胞发生凋亡，引起组织受损；IL-32作为促炎因子可损及胃黏膜的表层，参与了胃黏膜的炎症反应[19]；SIL-2R属于活化的单核细胞与淋巴细胞分泌形成的多肽，通过与IL-2R联合，优化T淋巴细胞的增殖，进一步抑制机体免疫[20]。本文中，CAG伴肠上皮化生患者血清中TNF-α、IL-32、SIL-2R等炎症相关指标均呈现异常高表达的状态，提示CAG伴肠上皮化生患者存在一定程度的胃黏膜炎症反应，与路伟伟[21]报道结果一致。本文深入分析可知，石斛养胃祛萎合剂在抑制血清中TNF-α、IL-32、SIL-2R等炎症介质表达方面具有更好的效果，可推断石斛养胃祛萎合剂促进CAG伴肠上皮化生患者胃黏膜修复效果更好的部分机制可能与通过抑制TNF-α、IL-32、SIL-2R等表达而减轻胃黏膜微炎症状态有关。分析原因与方中中药的药理作用有关。铁皮石斛多糖被报道可通过下调TNF-α、IL-6等炎症介质的分泌和相关mRNA的表达而发挥抗胃黏膜损伤作用[22]；动物实验研究证实，刺五加多糖、刺五加苷等有效成分可降低胃肠黏膜炎症反应，促进肠道机械和免疫屏障功能的完整性[23]；三七总皂苷被报道可抑制炎性反应，延缓胃黏膜组织的恶性进展，保护胃黏膜[24]。

综上所述，石斛养胃祛萎合剂符合CAG伴肠上皮化生患者“胃阴不足、胃络瘀阻”的病机特点，治法方药体现出地方民族特色，更利于促进胃黏膜萎缩与肠上皮化生的良好转归，修复胃黏膜效果理想，初步分析其机制可能与抑制血清中TNF-α、IL-32、SIL-2R等炎症介质分泌以减轻胃黏膜炎症损伤有关，用药安全可靠，具有良好的应用前景，值得临床推广运用。