柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合帕罗西汀治疗产后抑郁患者的疗效及对5-羟色胺的影响

符小航，符海鸽，梁 亮，康汝光

(1.陕西中医药大学第二附属医院，陕西 咸阳 712000；2.兴平海派医院，陕西 咸阳 713100；3.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000)

产后抑郁症是产妇分娩后因各种原因产生的一组以情感持续低落为显著特征的精神障碍并发症，病情严重者可出现幻觉、自杀倾向及行为。据相关流行病学调查报道，我国产后抑郁症发生率可达4%～20.9%，严重影响产妇产后生活质量，并影响家庭、社会的稳定与和谐[1]。引起产后抑郁症的病机较为复杂，有研究显示，抑郁症与血清5-羟色胺(5-HT)关系密切，患者脑内单胺类神经递质缺乏或相对缺乏，尤其是5-HT缺乏是抑郁症重要发病机制之一[2]。目前，临床治疗产后抑郁症多应用抗抑郁药口服治疗，帕罗西汀是一种选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)，可广泛应用于抑郁症、焦虑、惊恐障碍等精神障碍疾病的治疗，并在治疗各类抑郁症中具有独特价值，但长期应用可产生耐药性，且具有一定毒副作用，影响患者治疗依从性。因此，如何安全、有效地治疗产后抑郁症则成为临床医师重点研究课题之一。中医认为产后抑郁多是因情志不畅、气机郁滞、肝失疏泄而发病，因此临床治疗应以疏肝行气为基本治疗原则，同时兼有理气消痰、调畅五脏等诸法合治，柴胡加龙骨牡蛎汤出自于《伤寒论》，是治疗肝胆经的风火夹痰浊上扰所致的精神障碍疾病的良方[3]。本研究观察了柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合帕罗西汀治疗产后抑郁症患者的治疗效果及对血清5-HT的影响，为临床安全、合理地治疗产后抑郁症提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准(第三版)》[4]中的诊断标准，临床表现为不同程度情绪抑郁，对产后生活缺乏兴趣，注意力不集中，伴有体乏、易疲倦、失眠、嗜睡，有厌世的想法；②中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[5]中关于“郁症”的诊断标准，辨证为肝气郁结证，症见忧郁不畅，精神不振，情绪不宁，胸闷胁痛，易怒善哭，失眠多梦，不思饮食，大便不调，苔薄腻，脉弦；③年龄21～43岁；④病程为发病距分娩<1年；⑤汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分≥17分；⑥爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)评分≥12分；⑦所有患者签署知情同意书，并经陕西中医药大学第二附属医院医学伦理委员会批准(LW2020004)。

1.2排除标准 ①伴有严重心肝肾功能障碍及器质性疾病者；②对本研究用药过敏者；③其他原因所致的抑郁症；④产前合并焦虑、抑郁症等精神障碍性疾病者；⑤有精神疾病史者；⑥伴有其他产后并发症者；⑦近期接受抗精神、抗抑郁治疗及可能影响本研究结果的治疗者；⑧有明显严重自杀倾向者；⑨临床资料不全者；⑩因严重药物不良反应而退出本研究者；正接受其他临床试验研究者。

1.3一般资料 选择2017年6月—2018年5月期间陕西中医药大学第二附属医院收治的138例产后抑郁症患者，按照随机平行分组法分为2组：观察组69例，年龄21～40(28.6±2.3)岁；病程(2.84±0.97)个月(7 d～12个月)；EPDS评分15～25(20.72±2.41)分；HAMD评分19～28(25.61±2.02)分。对照组69例，年龄22～43(29.5±2.4)岁；病程(3.51±0.78)个月(14 d～11个月)；EPDS评分16～24(21.34±2.08)分；HAMD评分17～30(24.93±2.18)分。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法 2组均给予心理疏导、改善饮食、营造良好生活环境等指导。对照组给予盐酸帕罗西汀片(浙江尖峰药业有限公司，国药准字H20040533，规格：20 mg/片)口服，初始剂量20 mg/次，1次/d，用药3周后根据患者病情变化适度增加药物剂量，每周以10 mg量递增，每日最大剂量不超过50 mg，待停药时，采用逐渐减量停药方案，每周的日用剂量比上周的日用剂量减少10 mg，每周减量1次，直至完全停药。观察组在此基础上辅以柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗，基础方为生龙骨、生牡蛎各30 g，柴胡24 g，黄芩、姜半夏、郁金、党参、桂枝、茯苓、甘草各10 g，当归、青礞石各8 g，制大黄、干姜各5 g，大枣6枚。随证加减：脘闷不舒者加苏梗、旋覆花各10 g；腹胀、腹痛者加苍术、乌药各10 g；兼有血瘀，胸胁刺痛者加红花、丹参各8 g；伴心悸失眠者加酸枣仁、珍珠母各15 g；伴气滞痰郁者加素馨花、佛手各12 g；伴自汗者加浮小麦25 g；伴乏力者加仙鹤草18 g；经血不畅、经前乳胀腹痛者加益母草、川芎各12 g。水煎服，分早晚温服，4周为1个疗程，连用3个疗程。

1.5观察指标

1.5.1抑郁程度 分别采用HAMD-17量表和EPDS量表评定产后抑郁程度。HAMD-17该量表共17个项目，评分<7分为正常，7～16分为可能有抑郁症，17～24分为肯定有抑郁症，>24分为有严重抑郁症。HAMD减分率=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。EPDS量表共10个条目，每个条目的描述分为4级，分别赋值为0～3分，总分0～30分，得分越高提示产后抑郁程度越严重，其中EPDS≥12分为产后抑郁呈阳性，<12分为阴性。

1.5.2血清5-HT水平 2组分别于治疗前后清晨，抽取空腹状态下的肘部静脉血5 mL，常规离心取上清液，并置于-70 ℃冰箱中，采用双抗体酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清5-HT水平，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.5.3临床治疗效果 参照《中药新药临床研究指导原则》、EPDS量表、HAMD量表评定临床疗效[6-7]，痊愈：产妇精神状态良好，抑郁相关症状消失，EPDS呈阴性，HAMD减分率≥80%，中医症状积分减少≥90%；显效：产妇精神状态有所好转，抑郁相关症状明显减轻，EPDS呈阴性，HAMD减分率79%～51%，中医症状积分减少89%～70%；有效：产妇精神状态略有好转，抑郁相关症状有所减轻，EPDS呈阴性，HAMD减分率50%～25%，中医症状积分减少69%～40%；无效：未达到上述标准，甚至抑郁程度加重。总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5.4不良反应 观察2组治疗后药物不良反应发生情况。

1.6统计学方法 采用SPSS 22.0软件包进行数据处理。计数资料采用率(%)表示，组间比较采用2检验；计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后抑郁程度变化 2组治疗后的HAMD、EPDS评分均低于治疗前(P均<0.05)，观察组治疗后的各量表评分均低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组产后抑郁患者治疗前后HAMD、EPDS评分比较分)

2.22组治疗前后血清5-HT水平变化 2组治疗后的血清5-HT水平均较治疗前提高(P均<0.05)，观察组治疗后的血清5-HT水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组产后抑郁患者治疗前后血清5-HT水平比较

2.32组临床疗效比较 观察组临床总有效率为95.7%(66/69)，高于对照组的73.9%(51/69)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组产后抑郁患者治疗3个月后临床疗效比较 例(%)

2.42组药物不良反应发生情况 观察组药物不良反应发生率为15.9%(11/69)，对照组为20.3%(14/69)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。上述不良反应均于停药后自行缓解，无需特殊处理。

表4 2组产后抑郁患者药物不良反应发生率比较 例(%)

3 讨 论

产后抑郁症是当今常见公共健康问题之一，产妇在经历妊娠、分娩之后，生理及心理均发生改变，致使产后情绪波动较大，而易产生抑郁情绪，其诱发的病因较为复杂，且其病机尚未完全明确，目前认为与心理、生物、社会等因素综合作用有关，其病机涉及神经、内分泌等多方面，有研究指出，产后抑郁症的发生可能与5-HT缺乏关系密切[8]。妊娠分娩使下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能亢进，致使促肾上腺激素释放激素分泌增强，血尿中游离皮质醇含量升高，继而诱导肝酶降解血液中的色氨酸，致使单胺类神经递质减少，尤其是5-HT合成不足而发病[9-10]。病理生理学发现，5-HT缺乏后可通过基因多态性、神经网络、神经递质代谢及传递等途径参与抑郁症的发生和发展。因此，调节5-HT含量对改善抑郁症有积极作用[11-12]。

帕罗西汀是一种新型抗抑郁药物，通过高选择性的抑制神经细胞突触前膜对5-HT的再摄取作用，以提高突触间隙中5-HT浓度，增强中枢5-HT能神经功能，以达到缓解抑郁症的目的[13-14]。但长期用药可出现中枢神经系统、胃肠道系统、轻躁狂等药物不良反应事件发生。

中医认为，产后抑郁症属于“郁证”“脏躁”等范畴，因产妇在分娩后对外界刺激的反应明显增高，耐受性下降，致使七情过度，郁怒最易伤肝，加之思虑过度，思则气结，气结郁久可伤血耗气，致使五脏气血不和而发病，由此可见，肝失调达、肝气郁结是发为郁证的病机[15-17]。对此，临床应以疏利肝胆、调畅气机、扶正安神为治疗原则。本研究应用柴胡加龙骨牡蛎汤加减辅助治疗，该组方中柴胡为君药，是疏肝解郁之妙药，且可升举阳气，多用于情志病。龙骨、牡蛎为臣药，可解忧除烦、安神定志，并有助于睡眠。党参、茯苓可补中益气，生津养血，善宁心安神而镇惊；郁金可活血止痛，行气解郁，清心凉血；黄芩、姜半夏可清热解躁；桂枝可通阳和表；青礞石替代原方中有毒的铅丹，可祛痰下气，平肝镇惊；当归可养血和血；干姜可温中回阳；制大黄可泻里热，和胃气；大枣可补中益气，养血安神；上述诸味共为佐药。甘草为使药，可调和诸药。全方配伍疏泄肝胆、解郁宁神、理气畅中，镇里怯而安神明。现代药理研究证实，本品可通过调节HPA轴，提高下丘脑、纹状体、边缘区和大脑皮层单胺类神经递质多巴胺(DA)、5-HT、NE的含量，使纹状体和边缘区的5-HT水平显著增高，以抑制丘脑下部的去甲肾上腺素含量，抑制慢性应激引起的HPA轴功能亢进，对中枢神经系统有激活松弛的作用，有助于发挥抗抑郁、安神、催眠、镇静等多重功效[18-20]。

HAMD-17是临床上评定抑郁状态时应用得最为普遍的量表，在临床上具有良好的应用信度和效度，能较好地反映抑郁症严重程度；EPDS量表是一个在西方广泛应用的产妇产后心理量表，是一个有效的产后抑郁症自评筛选工具，以评分≥12分判定为产后抑郁阳性。血清5-HT是一种抑制性神经递质，其水平较低时易使患者产生抑郁、冲动、攻击、暴力行为。有动物实验研究显示，通过提高大鼠突触间隙5-HT浓度，有助于改善抑郁、焦虑等负性情绪及攻击性[21]。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，观察组治疗后的HAMD、EPDS评分低于对照组，观察组治疗后的血清5-HT水平高于对照组，2组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示相较于单纯应用帕罗西汀，联合柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗能进一步提高产后抑郁患者的血清5-HT含量，继而有助于提高临床治疗效果，改善产后抑郁病情程度，且治疗安全性较高。

综上所述，对产后抑郁患者于SSRI用药基础上联合中药柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗，可通过提高血清5-HT含量，以改善5-HT缺乏所致的产后抑郁症，从而有利于提高临床疗效，降低产后抑郁程度，且治疗安全可靠，值得临床应用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。