补肾疏肝活血法治疗多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗疗效观察

熊 繁，黎诗琪，刘艳娟，张明敏，黄光英

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430030；2.湖北中医药大学，湖北 武汉 430061)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女常见的生殖内分泌和代谢紊乱疾病，全球发病率为4%～21%[1-2]。PCOS不仅会引起生殖内分泌紊乱，如月经失调、多毛症、痤疮、不孕、流产等[3-4]，还会引起糖脂代谢紊乱，如肥胖、高血脂症、胰岛素抵抗、糖耐量异常和高血压等[5]，而且PCOS妇女患子宫内膜癌的风险也高于正常女性[6]，这些都给患者带来巨大心理压力，容易引起焦虑、抑郁[7]。PCOS发病机制尚不明确，普遍认为是基因、内分泌、代谢、环境等多因素共同作用的结果。PCOS患者与其年龄、体质量相当的正常女性相比，存在胰岛素抵抗及高胰岛素血症，且肥胖会加剧胰岛素抵抗程度，加重生殖功能障碍[8]。在治疗上除改变生活方式外，还有西药和外科手术等方法，但部分患者因担心长期服用激素类药物或手术后不良反应产生抵触心理。近年来发现中医药治疗PCOS效果肯定[9-10]，越来越多患者倾向选择中医药治疗。本研究以PCOS 伴胰岛素抵抗患者为研究对象，观察了补肾疏肝活血法对患者性激素、胰岛素抵抗和焦虑抑郁情绪的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1PCOS诊断标准 参照欧洲人类生殖协会和美国生殖医学协会2003 年的鹿特丹诊断标准[11]及 2011 年我国制定的中国PCOS诊断标准：①月经稀发、闭经或不规则出血；②痤疮、多毛等高雄激素临床表现或高雄激素血症；③一侧或双侧卵巢直径2～9 mm卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10 cm3。①为必备条件，加上②③中的任意一条，排除其他可能引起高雄激素和排卵异常的疾病，即可诊断为PCOS。

1.1.2胰岛素抵抗诊断标准 胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)≥1.66即可诊断为胰岛素抵抗，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5[12]。

1.2纳入标准 ①符合PCOS和胰岛素抵抗诊断标准；②年龄在18～40岁之间；③平素身体健康，无其他内分泌疾病;④近3个月内没有服用任何影响血糖、血脂、性激素和抗焦虑抑郁药物；⑤同意参加本研究，自愿签署知情同意书。

1.3排除标准 ①有内分泌疾病如高泌乳素血症、先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、甲状腺功能异常、糖尿病等者；②合并心血管疾病、肝肾功能异常、精神异常或严重造血系统疾病者；③伴卵巢囊肿、卵巢早衰、卵巢肿瘤等疾病者。

1.4一般资料 选择2018年10月—2019年12月华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合科收治的PCOS伴胰岛素抵抗患者80例，按照随机数字表法将患者分为对照组与治疗组各40例，其中对照组3例失访、1例退出，治疗组2例失访，2例怀孕，每组各36例完成研究。对照组患者年龄 19～36(28.1±3.3)岁，病程(5.08±2.15)年。治疗组患者年龄 20～38(29.2 ±3.5)岁，病程(5.13±2.27)年。2组患者基本资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经院伦理委员会审核通过([2018]127号)。

1.5干预方法 所有患者都进行生活方式干预，合理控制饮食，并保持适度运动。对照组在月经周期或孕激素撤退出血的第5天开始口服盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，0.5 g/片)，0.5 g/次，2次/d，随餐服用，月经期间不停药，连续用药3个月经周期。治疗组在月经周期或孕激素撤退出血的第5天开始给予补肾疏肝活血中药方治疗，方药组成：菟丝子20 g、续断15 g、熟地黄20 g、枸杞子15 g、白术10 g、茯苓10 g、陈皮10 g、柴胡9 g、香附10 g、郁金10 g、白芍20 g、当归15 g、鸡血藤20 g、丹参15 g、黄连10 g、甘草6 g，每日1剂，分早晚2次服，服用21 d后停药，待第2个月经周期第5 天继续服用，连续治疗3个月经周期。

1.6观察指标

1.6.1月经疗效 治疗3个月经周期后评定疗效，显效：月经周期和经量均恢复正常或基本正常；有效：月经周期与经量均有改善或接近正常；无效：月经周期与经量均无改善。

1.6.2体质量指数、腰臀比、痤疮评分、多毛评分 记录2组治疗前和治疗3个月经周期后体质量指数、腰臀比、痤疮评分、多毛评分，痤疮评分、多毛评分标准参照《中华妇产科学》[13]。

1.6.3性激素水平和胰岛素抵抗相关指标 治疗前经期第3天与治疗结束后首个经期第3天，分别采集空腹静脉血，采用全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒，运用化学发光免疫法检测促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睾酮(T)水平，计算LH/FSH；运用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)水平，化学发光法检测空腹胰岛素(FINS)水平，计算HOMA-IR。

1.6.4焦虑自评量表(SAS)和抑郁自评量表(SDS)评分 治疗前和治疗3个月经周期后各评估1次患者焦虑、抑郁程度，得分越高，焦虑、抑郁程度越严重，总分乘以1.25即可得到标准分。

1.7统计学方法 运用SPSS 23.0软件进行数据分析。计数资料以例(%)表示，比较采用2检验；计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗后月经疗效比较 治疗3个月经周期后，对照组总有效率为75.0%，治疗组为 86.1%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗3个月经周期后月经疗效比较 例(%)

2.22组治疗前后体质量指数、腰臀比、痤疮评分、多毛评分比较 2组治疗后体质量指数、腰臀比和治疗组痤疮评分均明显低于治疗前(P均<0.05)，但2组治疗后体质量指数、腰臀比、痤疮评分、多毛评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后体质量指数、腰臀比、痤疮评分、多毛评分比较

2.32组治疗前后性激素水平比较 2组治疗后血清LH、T水平和LH/FSH均较治疗前明显降低(P均<0.05)，血清FSH水平均无明显变化(P均>0.05)；2组治疗后血清LH、T、FSH水平和LH/FSH比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后性激素水平比较

2.42组治疗前后FPG、FINS和HOMA-IR比较 2组治疗后血清FPG、FINS和HOMA-IR均较治疗前明显降低(P均<0.05)，但2组治疗后各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后FPG、FINS、HOMA-IR比较

2.52组治疗前后SAS、SDS评分比较 2组治疗后SAS、SDS评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组SAS、SDS评分明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

3 讨 论

PCOS不仅对患者近期生育功能造成危害，还会对患者远期生活质量及心理健康产生不良影响，因此，探究其有效治疗方法具有重要意义。PCOS女性普遍存在胰岛素抵抗，在非肥胖型PCOS患者中，胰岛素抵抗发生率为60%～80%，在肥胖型PCOS患者中，胰岛素抵抗发生率在95%左右[14]。胰岛素抵抗会抑制性激素结合蛋白合成；干扰下丘脑-垂体-性腺轴，增强促性腺激素脉冲式发放的幅度与频率；抑制肝脏胰岛素样生长因子结合蛋白的生成，导致患者出现卵泡发育异常和高雄激素血症[15]。且胰岛素抵抗会导致体内胰岛素水平持续升高而敏感性降低，最终导致糖代谢异常[16]。焦虑会明显影响2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，改善焦虑也会改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗[17]，提示焦虑与胰岛素抵抗密切相关。PCOS 患者比健康人更容易患抑郁症和焦虑症，焦虑会引起PCOS患者神经内分泌紊乱，LH异常和T升高，出现痤疮、多毛，生活质量和糖脂代谢均会受到影响[18-19]。

目前临床治疗 PCOS伴胰岛素抵抗患者是在饮食和运动干预的基础上加用二甲双胍，二甲双胍作为胰岛素增敏剂，能促进机体对葡萄糖的吸收，可有效调节机体糖脂代谢紊乱和预防2型糖尿病，能够改善高雄激素血症，对恢复月经规律、促排卵有较好作用[20-21]。但部分患者无法耐受长期服用二甲双胍，且停药后远期效果欠佳。

中医古籍中没有关于PCOS的记载，根据其临床表现，可划归为“月经后期”“闭经”“不孕症”等范畴。中医学认为，肾为先天之本，主生殖，肾气充盛，精血充沛，胞脉得以濡养，月经方可按时来潮和受孕，故肾为月经和受孕之根本。脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃虚弱，运化失职，水湿停聚，聚湿生痰；或素体肥胖，痰湿内生，阻滞冲任，胞脉不通，经血不行，甚至不孕。情志抑郁，日久化火，冲任不调，气血失和，而致面部痤疮、月经紊乱、不孕。因此，本病基本病机为脾肾两虚、痰瘀互结、肝郁气滞，治疗原则应以补肾健脾、疏肝理气、活血化瘀为主。本研究采用补肾疏肝活血法治疗，方中菟丝子补益肝肾，固精安胎，平补肾阴肾阳；续断甘温助阳，补益肝肾，调理冲任；熟地黄滋补阴血、填精益髓；枸杞子滋补肝肾之阴，益精明目；四药合用滋补肾阴肾阳，填精益髓。白术健脾益气，燥湿利水；茯苓健脾渗湿，利水消肿；陈皮理气健脾，燥湿化痰；三药合用健脾理气以化湿。柴胡疏肝解郁，解表退热，升举阳气；香附疏肝解郁，调经止痛，理气调中；郁金行气解郁，活血止痛，清心凉血；三药合用疏肝理气，活血调经。白芍敛阴养血，柔肝止痛，平抑肝阳；当归补血活血，散寒调经止痛；鸡血藤行血补血调经，舒筋活络；丹参活血通经，祛瘀止痛；四药合用补血养血调经，活血化瘀止痛。黄连清热燥湿，泻火解毒，善清心火治烦躁证，善清胃火治消渴证。甘草补脾益气，调和诸药。且现代药理学研究证实，菟丝子含有黄酮类活性物质，可促进卵巢颗粒细胞发育及成熟[22]；续断中的续断皂苷有降脂、抗衰老作用，续断总生物碱有类雌激素和孕激素作用[23]；枸杞子含有的枸杞多糖有抗氧化、降血糖和保护生殖系统等作用[24]；丹参中的丹酚酸B可明显改善糖尿病大鼠的高血糖、高血脂和胰岛素抵抗，作用机制与其胰岛素增敏、抗氧化活性等有关[25]。黄连的主要化学成分小檗碱具有降血糖、抗菌、抗氧化、抗炎等作用[26]，可激活肝脏和肌肉细胞内胰岛素受体基因表达，增加胰岛素敏感性[27]；可激活AMPK通路，减少三酰甘油合成，降低脂毒性，改善胰岛素敏感性[28]；还可提高糖尿病大鼠血清和肠道内胰高糖素样肽-1水平、血清胰岛素水平及胰岛 β 细胞的数量，进而降低血糖[29]。此外，黄连素联合培坤丸可改善PCOS伴胰岛素抵抗患者脂糖代谢、激素水平[30]。

本研究结果显示，补肾疏肝活血法在改善PCOS伴胰岛素抵抗患者临床症状、胰岛素抵抗和调节性激素水平方面与二甲双胍作用相当，在缓解患者焦虑、抑郁情绪方面效果优于二甲双胍。本研究初步证明了补肾疏肝活血法可有效治疗PCOS伴胰岛素抵抗，但具体作用机制尚不清楚，后续会通过基础研究来进一步探讨其作用机制。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。