绝经后无症状子宫内膜增厚女性的内膜细胞病理学特征及临床意义

吕淑兰,师 赞,薛 雪,贺永艳,王晓林,曹 杨,周 杨

(1西安交通大学第一附属医院妇产科,西安 710061;2西北妇女儿童医院生殖医学科;3西北工业大学医院妇科;*通讯作者,E-mail:drzhouyang@163.com)

绝经后无症状子宫内膜增厚(endometrial thickening in asymptomatic postmenopausal women)是指女性绝经后子宫内膜厚度超过一定界点,且无阴道出血、排液等症状。大量数据表明,有症状且子宫内膜厚度≥4 mm的绝经后女性患恶性肿瘤的风险较高[1],国内外公认4 mm是绝经后有症状人群进行子宫内膜病理检查的界点。随着超声检查的普及以及女性健康意识增强,绝经后无症状子宫内膜增厚的女性数量日益增加,目前国内外对于该人群的子宫内膜厚度界点及管理方法并未达成共识,缺少恰当管理策略。本研究首次采用子宫内膜细胞病理学检查作为绝经后无症状子宫内膜增厚女性的子宫内膜的评估方法,探索绝经后无症状子宫内膜增厚女性的子宫内膜细胞病理学特征,寻求最佳的绝经后无症状子宫内膜增厚的内膜厚度界点,以期为绝经后无症状子宫内膜增厚女性的临床管理提供理论依据,实现该人群的子宫内膜病变的精准筛查及管理。

1 资料及方法

1.1 一般资料

收集2016年10月至2017年10月于西安交通大学第一附属医院妇产科就诊的绝经≥1年,无明确症状(阴道流液、流血、腹痛等),且经阴道超声(transvaginal ultrasound,TVUS)测量子宫内膜≥4 mm的患者。纳入标准:①自然绝经≥1年;②TVUS测量子宫内膜≥4 mm,伴或不伴子宫内膜回声不均者;③无阴道出血、异常排液等症状;④从未接受过绝经激素治疗(menopausal hormone therapy,MHT);⑤无其他激素类,如糖皮质激素类药物服用史;⑥无乳腺癌病史。排除标准:①生殖道急性炎症(除外萎缩性阴道炎);②内生型宫颈癌;③凝血功能异常及其他影响凝血的血液系统疾病者;④妊娠或可疑妊娠者;⑤连续两次体温超过37.5 ℃者;⑥有乳腺癌病史,正在使用他莫昔芬类药物者;⑦正在口服激素类药物,或有其他种类内分泌瘤病史者;⑧宫腔积液者。

1.2 研究方法

1.2.1 TVUS测量子宫内膜厚度 采用彩色超声诊断仪使用GE Voluson E6,腔内容积探头选取RIC5-9H型,设定超声频率为5-9 MHz,固定增益。由西安交通大学第一附属医院妇产科超声室专人负责测量子宫内膜厚度,测量方法为纵切状态下宫底下1 cm子宫内膜全层厚度,测量3次取平均值。

1.2.2 子宫内膜细胞取样 取样器械采用一次性使用倒锥形双套管式宫腔细胞刷—Li brush,于2014年获得实用新型专利[2],取样由妇产科经受培训的专职人员操作。消毒宫颈后,使用一次性使用倒锥形子宫内膜细胞取样器轻轻置入宫底,将管芯推出约5 cm(具体根据宫腔深度调整),完整旋转取样器手柄部约8-10圈,回抽管芯至刷头完全退回至套管后取出取样器。将所取标本置入细胞保存液中送检,由西安交通大学第一附属医院病理科专人负责子宫内膜细胞制片,由两位细胞病理学专家交叉进行子宫内膜的细胞病理学的判读和诊断。

A.一次性使用倒锥形双套管式宫腔细胞刷—Li brush B.Li brush头部

1.3 统计学分析

2 研究结果

2.1 患者临床特征分析

本研究共收集符合入组条件的病例70例,均使用一次性使用倒锥形子宫内膜取样器进行子宫内膜细胞病理学取样,其中8例取样失败,取样不满意3例,取样成功且完成细胞病理学诊断共59例。59例绝经后无症状子宫内膜增厚患者的平均年龄为58.8岁(47-80岁),平均绝经时长106.2个月(12-360个月),平均子宫内膜厚度8.4 mm(4-21 mm),所有患者均已生育,其中确诊糖尿病的患者11例,高血压的患者7例,平均体质量61.2 kg(49-80 kg),平均BMI 23.56 kg/m2(19.81-30 kg/m2)。

2.2 子宫内膜细胞病理学特征及内膜厚度界点

2.2.1 子宫内膜细胞病理学特征 本研究59例绝经后无症状且子宫内膜≥4 mm的患者的子宫内膜细胞病理学主要表现为:子宫内膜良性改变56例(95%),其中萎缩性子宫内膜组共20例(34%),平均年龄为61.9岁,平均绝经时长145.2月,平均子宫内膜厚度为7.34 mm(4-14 mm);增生性子宫内膜组共36例(61%),平均年龄为56.3岁,平均绝经时长77.6月,平均子宫内膜厚度为8.95 mm(4.4-21 mm);子宫内膜癌3例,占5%,平均年龄为68岁,平均绝经时长188.4月,平均子宫内膜厚度为9.9 mm(9-11 mm,见表1)。

考虑到目前国际尚无统一的子宫内膜细胞病理学分类,本研究仍延用经典的子宫内膜组织病理学评价系统,将患者分为萎缩性子宫内膜、增生性子宫内膜、子宫内膜癌三组,比较三组患者之间细胞病理结果与年龄、绝经时长、BMI、子宫内膜厚度、高血压、糖尿病之间的关系。三组之间年龄、绝经时长、BMI差异有统计学意义(P<0.05);而子宫内膜厚度、糖尿病及高血压患病情况在不同细胞病理学组间差异无统计学意义(P>0.05,见表1)。

表1 不同细胞病理学组间年龄、绝经时长、BMI、内膜厚度、糖尿病、高血压比较

2.2.2 绝经后无症状子宫内膜增厚内膜厚度界点 计算不同子宫内膜厚度界点对于诊断子宫内膜癌变及癌前病变的灵敏度及特异度。当以≥4 mm为子宫内膜厚度界点时,使用子宫内膜细胞病理学进行诊断子宫内膜癌及癌前病变的灵敏度为100%,但特异度为0%。当子宫内膜厚度界点为≥9 mm时,诊断子宫内膜癌的灵敏度为100%,特异度为64.3%,约登指数为0.6,对子宫内膜癌及癌前病变具有较好的诊断效能(见表2)。

表2 绝经后无症状子宫内膜增厚子宫内膜癌不同内膜界点的诊断效能

3 讨论

3.1 绝经后无症状子宫内膜增厚女性的内膜细胞学病理学评估

现有研究证明绝经后子宫内膜增厚与子宫内膜癌及癌前病变相关,国内外公认4 mm是绝经后有症状人群进行子宫内膜病理检查的界点。但有症状与无症状的绝经后子宫内膜增厚的临床意义不同,有症状女性的临床处理原则并不能推广至无症状女性[3],无症状者多为体检或其他原因意外发现,如果绝经后无症状子宫内膜增厚女性按照有症状女性的界点进行处理,必然会导致不恰当的临床处理,增加过度医疗,造成医疗资源浪费,并且使这部分女性承受巨大的生理痛苦和心理压力。因此,寻求合适的绝经后无症状子宫内膜增厚的厚度界点是国内外研究热点。

首先,选择适合绝经后无症状子宫内膜增厚女性的子宫内膜病理诊断方法,明确该人群的内膜病理特征,是分析子宫内膜无症状增厚与子宫内膜癌及癌前病变关系的前提。传统的子宫内膜检查方法是通过诊刮术及宫腔镜取样进行组织病理学评估。诊刮术是经典子宫内膜组织取样方式,但术前难于了解宫腔形态、内膜病变范围及程度,更不能进行病变的定位取材。研究显示,即使是经验丰富的医师进行操作,在接近60%的诊刮术中,也只能评估少于50%的内膜组织[4]。绝经后女性激素水平下降,子宫萎缩,肌层菲薄,操作中稍不谨慎即可能发生子宫穿孔甚至腹腔内脏器穿孔造成严重的并发症。宫腔镜优势在于腔镜系统具有放大效应,进行子宫内膜评估操作者可直视病变部位,直观观察宫腔病灶的大小、部位、形态,确定病灶的位置、外观、范围和表面组织结构,在直视下取材或定位内膜组织取样,并可观察宫颈管是否受累,这些优点使其诊断准确性明显高于盲法子宫内膜取样,提高了子宫内膜病变诊断正确率[5]。但宫腔镜下诊刮术对于术者要求较高,费用昂贵,手术风险高,且依赖于操作人员的水平,不推荐用于大规模的子宫内膜癌初筛。近年来子宫内膜细胞病理学检查受到越来越多学者的关注,并逐渐在子宫内膜病变诊断应用中推广。相较于传统的组织学采样,细胞病理学采样获取的标本满意度不受绝经年限和子宫内膜厚度的影响,能提供更充分的标本,准确性较高;并且具有费用低、易于操作、出血量少、几乎无痛、必要时可反复多次进行、方便随访等诸多优势。我国子宫内膜癌筛查专家委员会也在2017年发表了《子宫内膜癌筛查和早期诊断专家共识(草案)》,建议具有子宫内膜癌高危因素的女性每年进行子宫内膜细胞病理学筛查[6]。因此,本研究采用操作更为方便、患者更加易于接受、且能够达到一定诊断效果的子宫内膜细胞病理学检查,作为绝经后无症状子宫内膜增厚女性的子宫内膜的评估方法。同时,本研究采用的一次性倒锥形双套管式宫腔细胞刷在前期临床研究实验中表现出灵敏度高、操作简单、患者痛苦小,接受程度高、可在门诊开展取样的优点[7],适用于本研究中绝经后无症状子宫内膜增厚的女性。

3.2 绝经后无症状子宫内膜增厚的内膜细胞病理学特征

本研究最终完成细胞病理学诊断的患者共59例,细胞病理学评价采用经典的子宫内膜病理学评价系统,结果显示,萎缩性子宫内膜组共20例,占34%。流行病学调查显示,在绝经后无症状的正常子宫内膜以单纯性萎缩最为常见,其次为囊性萎缩[8]。正常状况下,子宫内膜在绝经后初期变成静止、无周期变化的过渡型,持续约6-8个月,之后逐渐退化为萎缩型,最终表现为单纯性萎缩或囊性萎缩性子宫内膜[9]。除萎缩性改变以外,增生性子宫内膜是另一种良性子宫内膜改变的重要组织病理学变化,本研究结果显示,子宫内膜增生的女性比例最大,共36例,占61%,主要指良性子宫内膜增生,包括单纯性增生及复杂性增生,但需要警惕的是,良性增生也可能在长期高危因素刺激下经增生、不典型增生,最后发展为子宫内膜癌,且绝经后无症状子宫内膜增厚者由于无症状,患者多为意外发现或体检发现,更易漏诊。目前关于绝经后无症状子宫内膜增厚女性的管理尚缺乏共识或权威指南推荐,我们建议该类患者应用周期性孕激素治疗逆转子宫内膜,考虑到随着年龄增加,出现高血压、糖尿病、高血脂等风险增加,用药时需考虑对全身影响较小、更安全的药物治疗方案,如地屈孕酮、微粒化黄体酮,治疗期间应定期行超声或子宫内膜细胞学检查监测子宫内膜厚度及子宫内膜转化等情况。回顾既往多项研究可得,该人群中95.1%-99.1%内膜组织病理诊断为正常子宫内膜或良性病变,子宫内膜癌及癌前病变的比例仅有0.9%-6.2%[10]。目前尚无该人群的子宫内膜细胞病理学研究,而我们的细胞病理学结果与既往组织病理学研究结果相类似,进一步证明细胞病理学结果能够为临床提供一定的诊断依据。

3.3 绝经后无症状子宫内膜增厚女性内膜厚度界点

女性绝经后卵巢功能衰竭,周期性排卵停止,子宫内膜也随之失去周期性变化。大多数正常女性绝经后子宫内膜厚度为3-5 mm,4 mm是绝经后有症状患者的子宫内膜厚度界点,当子宫内膜厚度≥4 mm时,需进一步进行子宫内膜病理学检查以排除子宫内膜癌及癌前病变[3]。但对于绝经后无症状子宫内膜增厚的界点国内外研究仍存在争议,大量研究得出了不同结果。2004年Smith-Bindman等[11]的研究首先指出绝经后无症状子宫内膜增厚与子宫内膜癌具有相关性,在年龄大于50岁未接受MHT的绝经后女性中,绝经后无症状子宫内膜增厚≥11 mm时子宫内膜癌风险为6.7%,与有症状的绝经后女性子宫内膜厚度>5 mm的子宫内膜癌风险7.3%相当。2014年Giannella等[12]完成了一项纳入258名女性的绝经后无症状子宫内膜增厚与病变关系的前瞻性研究,结果显示8 mm为界点时具有最佳的灵敏度及特异度。2016年Louie等[13]对年龄大于50岁的绝经后无症状女性进行回顾性分析,认为子宫内膜厚度≥14-15 mm时子宫内膜癌及癌前病变可能性较大,该研究认为14 mm应该作为子宫内膜病理检查的界点,但在参考既往研究后Louie等学者建议当子宫内膜厚度大于11 mm时,应告知子宫内膜取样的风险和获益,供患者考量是否接受子宫内膜采样。

本研究以4 mm为绝经后无症状女性的子宫内膜细胞病理学评估起点,应用细胞病理学评估检验不同厚度界点对子宫内膜癌及癌前病变的诊断效能,进而获得最理想的子宫内膜厚度界点。我们的研究显示,当以子宫内膜厚度≥9 mm为界点时,诊断子宫内膜癌的灵敏度为100%,特异度为64.3%,子宫内膜细胞病理学检查对于子宫内膜癌具有较好的诊断效能。

3.4 绝经后无症状子宫内膜增厚与子宫内膜癌高危因素的关系

本研究将萎缩性子宫内膜、增生性子宫内膜、子宫内膜癌三组患者的BMI、年龄、绝经时长、子宫内膜厚度、糖尿病、高血压分别进行比较,结果显示三组间BMI、年龄、绝经时长差异有统计学意义(P<0.05);而三组间子宫内膜厚度、糖尿病和高血压发生差异无统计学意义(P>0.05)。

正常女性绝经后雌激素水平迅速下降,维持于相对稳定的低水平状态[14],体内几乎无孕激素分泌,子宫内膜在缺少激素刺激之后开始变薄和萎缩。但是肥胖会影响雌激素代谢从而干扰子宫内膜的正常萎缩,肥胖女性比非肥胖女性的雌激素水平高约40%[15]。我们的研究结果显示,萎缩性子宫内膜组BMI最小,为22.52 kg/m2;子宫内膜癌组的BMI最大,达到超重水平(>25 kg/m2),为25.6 kg/m2。与既往研究结果相一致,提示超重及肥胖(BMI≥25 kg/m2)是子宫内膜癌的高危因素,其导致腺外雄激素转化而来的雌激素具有更高的血液浓度及更高的生物利用度,并通过影响胰岛素样生长因子及其结合蛋白的水平,而增加雌激素受体转录活性[16]。

随年龄增加,组织细胞抗损伤能力、修复能力逐渐下降,基因缺陷堆积、功能蛋白异常共同作用下可引起细胞增殖凋亡功能失调,导致细胞向恶性方向转化、侵袭性增强[17]。我们的研究结果显示萎缩性子宫内膜、增生性子宫内膜、子宫内膜癌三组患者之间的年龄有统计学意义(P=0.005),其中增生性子宫内膜组患者年龄最小,平均为56.3岁,子宫内膜癌组患者年龄最大,平均为68岁。同时,本研究结果显示绝经时长延长增加子宫内膜癌及癌前病变的风险,既往研究显示相较于绝经时长短的女性,绝经≥10年的女性患子宫内膜癌及癌前病变的风险增加15.6倍[18]。

综上,绝经后无症状子宫内膜增厚女性子宫内膜病理学表现以良性为主,当内膜厚度界点为≥9 mm时,对于子宫内膜癌及癌前病变具有较好的诊断效能,同时对该类患者建议应用周期性孕激素治疗逆转子宫内膜。未来本课题组计划进一步扩大样本量,进行该人群的子宫内膜病理长期随访,了解该人群患者的子宫内膜病理转归,同时为进一步制定管理方案提供理论依据,规范该人群女性子宫内膜细胞病理学筛查及诊断流程,为子宫内膜癌的防治做出贡献。