胰岛素抵抗性2型糖尿病与肿瘤高发的关系

2型糖尿病（T2DM）已经逐渐成为中国人患糖尿病的主要类型，其发病基础之一为机体对于胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），即靶组织和靶器官对胰岛素生物作用的敏感性降低。胰岛素信号转导途径的异常为胰岛素抵抗的主要原因，该途径主要通过磷酸肌醇3-激酶（PI3K）途径和蛋白激酶B（Akt）使胰岛素发挥生理效应，刺激葡萄糖转运体4（glucose transporter 4， GLUT4）发生转运，促进细胞对葡萄糖的摄取，激活糖原合酶，调节血糖的代谢。所以，当出现胰岛素信号转导途径异常时，胰岛素信号传递受抑制，组织对于胰岛素的敏感性降低，对葡萄糖的利用率降低，血液中的血糖含量增高，出现高血糖征象。

根据中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会发布的2021年版《肿瘤相关性高血糖管理指南》指出，当机体出现胰岛素抵抗时，血液中血糖含量增高，作为产生胰岛素的主要细胞——胰岛β细胞会通过“葡萄糖刺激胰岛素分泌系统”（glucose stimulated insulin secretion，GSIS）分泌更多的胰岛素来克服此类情况。所以发生胰岛素抵抗时，机体出现高血糖的同时并发有高胰岛素血症（hyperinsulinemia）。胰岛素/IGF轴可以激活多种有丝分裂的信号转导通路，增加PD-L1的表达，使得细胞增殖产生异常加快、凋亡减少[1]，而细胞的异常增殖正是恶性肿瘤发生发展和侵袭的基础，因此当产生高胰岛素血症时，将会增加细胞异常增殖和凋亡受阻，加大癌症的概率。

1.肥胖与胰岛素抵抗

根据Clark LH等人研究显示全球90%的2型糖尿病患者存在肥胖或超重[2] 且逐渐出现了与肥胖人数逐年同步增长的趋势。

游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）可导致PI3K的表达和激酶活性降低，使得胰岛素信号传递受抑制，导致葡萄糖摄取和糖原合成受阻。当人体处于肥胖状态时，肌肉对于游离脂肪酸的摄取和氧化能力下降，FFA作为脂肪代谢的中间产物随着人体脂肪含量增高出现蓄积加重，最终出现胰岛素抵抗或加重胰岛素抵抗。

脂肪细胞分泌的瘦素（leptin）在正常情况下，与胰岛素形成负反馈调节以调节机体脂肪代谢。但是当人体肥胖时，胰岛素-瘦素負反馈调节失衡，在血清瘦素水平增高的同时出现血清胰岛素增高。当瘦素过度增高时，脂肪代谢加快，FFA生成加快并出现蓄积，加剧IR的发生发展。

脂肪细胞自身可以分泌一种抵抗素蛋白（resistin）以抑制胰岛素激活蛋白激酶B及PI3K，使得脂肪对胰岛素不敏感。当脂肪增多时，抵抗素的分泌也相应增多，逐渐形成胰岛素抵抗[3]。

2.高胰岛素血症与细胞异常增殖

有调查显示胰岛素抵抗性2型糖尿病患者罹患肿瘤如胆管细胞型肝癌、子宫内膜癌、胰腺癌等23类癌症的患病率的风险比正常人近乎高出2倍[4]。细胞的异常增殖和免疫逃逸是肿瘤形成的原因之一，细胞程序性死亡配体1（PD-L1）是癌细胞表面表达的一种免疫抑制蛋白，当其与活化的T细胞表面程序性死亡受体（PD-1）结合后导致T细胞凋亡，使得癌细胞逃避免疫监控即免疫逃避。于2019年的双抑制剂BEZ235试验中证明，胰岛素是通过PI3和Akt途径促进细胞表面PD-L1的表达。故PI3K途径因胰岛素抵抗而异常激活时，其协调的PD-L1也会表达增多，从而削弱了细胞免疫相关T细胞的能力，使得细胞增殖增多和免疫逃逸。

胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）作为一种类生长因子，主要起到促进细胞增殖的作用。当机体处于肥胖、脂代谢障碍、糖代谢障碍时，体内的雌激素上升，而雌二醇可以使得IGF -IR mRNA的表达水平提高2-3倍。现已有研究证明IGF-IR （insulin-like growth factor receptor，胰岛素样生长因子受体）系统在激活后其产生磷酸化代谢产物和激活的其他途径如PKC亦有促进细胞有丝分裂的作用。同时IGF-IR的启动子也是多种癌基因的起始靶点，如乙肝病毒可刺激 IGF-IR 基因的表达，在肝细胞肝癌发生上发挥“开关”作用;当人体受到Rous 肉瘤病毒感染时，IGF可以迅速生成并大幅增加细胞对于有丝分裂信号的敏感性。因IGF-1和胰岛素原在分子结构上存在着高度相似性，转导细胞内信号的分子几乎相同[5]，所以IGF-1在促使细胞增殖的同时还会激活Akt途径和PI3K途径，使得细胞的凋亡减慢甚至在成纤维细胞、神经起源细胞、造血细胞等细胞系中出现了抗凋亡作用。因此，胰岛素样生长因子可以在促进细胞有丝分裂增殖的同时抑制细胞的死亡，增加了罹患癌症的风险。

参考文献：

[1] Wang M， Yang Y， Liao Z. Diabetes and cancer： Epidemiological and biological links[J]. World J Diabetes，2020，11（6）：227-238.

[2] L. H C， T. O K， G. H， et al. Alterations in the uterine microbiome in women and mice with endometrial cancer： Variations by race and obesity[J]. Gynecologic Oncology，2018，149.

[3] Benomar Y， Amine H， Crepin D， et al. Central Resistin/TLR4 Impairs Adiponectin Signaling， Contributing to Insulin and FGF21 Resistance[J]. Diabetes，2016，65（4）：913-926.

[4] 苏本利. 糖尿病增加部分肿瘤风险[N]. 保健时报，（2）.

[5] Sasako T， Ueki K. Insulin/IGF-1 signaling and aging[J]. Nihon Rinsho，2016，74（9）：1435-1440.

作者简介：孙吉莹（2000.1—），女，浙江省杭州市，杭州市滨江区杭州医学院临床儿科 本科生