金属钠形态调控对噻吩金属化反应的影响规律*

李永为，刘 静，王 欢

(1.黑龙江泰纳科技集团股份有限公司，黑龙江 绥化 152000；2.安达市海纳贝尔化工有限公司，黑龙江 绥化 152000；3.东北石油大学化学化工学院，黑龙江 大庆 163318)

氯吡格雷是当今抗血栓药物市场的第一品牌，是心脏冠状动脉支架手术(PCI)后的标准用药和首选药物，PCI手术后需使用氯吡格雷以防止血栓形成[1]。2-噻吩乙醇作为生产氯吡格雷不可或缺的关键原料，其产品的市场需求也随之增加，具有较大的经济效益[2]。但是作为副产物的同分异构体3-噻吩乙醇不容易分离，影响产品的纯度，因此，高选择性2-噻吩乙醇合成技术的开发受到广泛关注[3-4]。

与丁基锂工艺、格氏试剂工艺和酯还原工艺相比[5-8]，钠试剂工艺在成本、产率和副产物控制等方面都具备优势[9]。其主要反应是以噻吩为原料，在电子转移试剂存在的条件下，用金属钠使噻吩金属化，再经过环氧化和水解反应，得到2-噻吩乙醇；该工艺对中间产物2-噻吩钠具有极高的选择性，反式方程式见图1。

图1 钠试剂工艺中生成2-噻吩钠分子的反应方程式

在反应中，金属钠通常采用比表面积大的球状颗粒，以增强分子间的反应活性，但是金属钠颗粒的形态及尺寸对2-噻吩钠的产率影响，目前尚无报道。作者主要通过使用表面活性剂对金属钠颗粒的形貌进行调控，进一步考察其对噻吩金属化反应的影响规律。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

噻吩：分析纯，阿拉丁生化科技股份有限公司；金属钠：分析纯，阿拉丁生化科技股份有限公司；四氢呋喃：分析纯，阿拉丁生化科技股份有限公司；异戊二烯：分析纯，阿拉丁生化科技股份有限公司；油酸：分析纯，麦克林生化科技有限公司。

扫描电子显微镜：SIGMA-300，德国Zeiss；激光粒度分布仪：SALD-201V，日本岛津；紫外吸收光谱仪：TU-1901，北京普析通用；傅里叶红外光谱仪：TENSOR 27，美国Bruker；气相色谱仪：GC9790Ⅱ，浙江福立。

1.2 实验步骤

(1)金属钠颗粒的制备。将100 mL的分散介质四氢呋喃(THF)及一定量的表面活性剂OA置于250 mL圆底烧瓶中，并配置好搅拌装置和冷凝器。将20 g金属钠切成碎片并在氮气保护下30 min内分批加入，加热至110 ℃同时高速搅拌1 h，金属钠形成细小颗粒，呈悬浮状态。继续搅拌至自然冷却至室温，即形成钠颗粒。通过调控油酸的用量，可获得不同尺寸的金属钠颗粒。

(2)噻吩金属化反应。将制备的金属钠颗粒的悬浮液装好机械搅拌，在氮气保护下继续用冰浴降温至约10 ℃，一次性加入原料噻吩25 g，然后t=10～15 ℃滴加预混合的THF(100 mL)和电子转移试剂异戊二烯(15 mL)，滴加完毕，t=15～20 ℃保温反应4 h。反应结束后分别用水和质量分数5%的亚硫酸钠水溶液洗涤反应体系，萃取后用无水硫酸镁干燥有机相，之后用层析色谱柱进行产物的提纯和分离，收集，蒸馏去除溶剂得到固体产物，并进行检测和产率计算。

2 结果与讨论

针对制备的金属钠颗粒，及由不同尺寸颗粒所引发的金属化反应产物进行了结构和性能表征。

2.1 金属钠颗粒的形貌及尺寸调控

研究了金属钠颗粒的制备条件对其尺寸的影响规律。实验中采用THF作为分散介质(溶剂)，加入一定量的OA作为稳定剂和表面活性剂，在氮气保护下热温搅拌；通过调控油酸的用量，获得了不同尺寸的金属钠颗粒，见图2。

a m(OA)∶m(Na)=1∶200

由图1可知，随着m(OA)∶m(Na)的增加，获得的钠颗粒尺寸逐渐变小，证明了实验中m(OA)对钠颗粒尺寸有着较大的影响。除颗粒尺寸外，m(OA)对金属钠颗粒表面结构影响不明显，得到的钠颗粒表面均比较光滑，只在颗粒形状的均匀性上存在偏差，即m(OA)越大，钠颗粒尺寸越小，形状大小也越均匀。

通过激光粒度分布仪对制备的钠颗粒进行表征见图3。

d/μm

由图3可知，m(油酸)∶m(Na)=1∶200、1∶100、1∶50、1∶10分别对应的钠颗粒尺寸分布区间约为10～90 μm、8～60 μm、5～40 μm、5～30 μm。可以看出，m(OA)越多，得到的金属钠颗粒的粒径越小。这也与图2的结果一致。分析其原因是由于OA作为稳定剂和表面活性剂，其含量越多，在溶液体系内可以形成的胶束就越多，因此在m(Na)不变的前提下，分散相的体积会相应减少，因此体系冷却后得到的钠颗粒的尺寸也就会有所降低。

2.2 2-噻吩钠产品的结构和性能表征

基于不同尺寸的金属钠颗粒，进一步进行了噻吩金属化反应，制备了产物2-噻吩钠，并对其产物结构进行了红外光谱表征见图4。

σ/cm-1

2-噻吩钠溶液的紫外吸收光谱见图5。

λ/nm

由图5可知，275～375 nm峰形较宽，与纯原料噻吩223 nm的吸收峰相比有所拓宽和红移[10]。这是由于2-噻吩钠是离子型的有机化合物，钠的价电子可转移至噻吩环，形成更大的离域π电子，导致吸收峰红移。

2.3 金属钠颗粒尺寸对产率的影响

以相同反应条件，用不同尺寸的金属钠颗粒制备了噻吩钠，并计算了其产率，结果见表1。

表1 油酸含量对钠颗粒尺寸及噻吩钠产率的影响

由表1可知，其他条件相同，反应时加入的油酸越多，得到的金属钠颗粒的尺寸越小，但对应的2-噻吩钠的产率却是先增大后减小，即2-噻吩钠产率并不是随着钠颗粒尺寸的减小而线性增高，而是存在某一最佳颗粒尺寸即5～40 μm。分析其原因，由于钠颗粒的表面形貌相差不大，故影响金属化反应产率的因素主要以钠颗粒的尺寸为主。钠颗粒尺寸越小，其在单位体积的溶液中含量越高，与反应物接触的面积越大，从而提高进行反应的概率；但OA用量过多，虽然可以获得更小尺寸的钠颗粒，但也会造成其对金属钠表面的包覆，影响反应的进行，导致产率下降。实验在金属化反应前没有分离前一步中的多余OA，这是因为与整体质量相比m(油酸)相对较少，且完全去除OA比较困难。从反应原理上看OA的存在也不会造成副反应的发生，所以在金属化反应中，OA含量在某一范围之下时不会对金属化反应结果造成明显影响。当m(OA)∶m(Na)>1∶10，过多的OA才会对产率造成负面作用。由此可知，m(OA)∶m(Na)=1∶50，最有利于噻吩金属化的反应。

3 结 论

研究了重要药物中间体2-噻吩钠的制备过程中，油酸加入量对钠颗粒尺寸和最终产率的影响因素，证实了不同尺寸的钠都可以合成2-噻吩钠，m(OA)∶m(Na)=1∶50、金属钠颗粒的尺寸为5～40 μm，2-噻吩钠的产率最高，最有利于噻吩金属化反应。