肾脏病临床研究终点事件的研究进展

熊苗 朱斌

[摘要] 肾脏病严重危害人类健康，但目前防治的临床证据不够充足，这可能与肾脏病临床“硬”终点达到的时间太长、相关的高质量肾脏病临床试验较少等原因有关。肾脏病临床试验终点的选择设置十分重要，影响研究的可行性和完成质量，选择合适的终点事件可能会有事半功倍的作用。本文就目前慢性肾脏病及急性肾损伤临床试验终点事件的相关研究进行阐述讨论，包括临床终点、可取的生物标记物替代终点、急性肾损伤试验的复合终点等，以期能在开展肾脏病临床试验时提供参考。

[关键词] 肾疾病;临床研究;慢性肾疾病;急性肾损伤;终点事件

[中图分类号] R544.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）36-0184-05

Research progress of endpoint events of kidney disease in clinical research

XIONG Miao1， 2   ZHU Bin1

1.Department of Nephrology， Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou   310007，China; 2.The Third Clinical Medical College， Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou   310053，China

[Abstract] Kidney disease seriously endangers human health，but the clinical evidence for prevention and treatment is not sufficient currently，which may be related to the long time to reach the clinical “hard” endpoint of kidney disease and the few related high-quality clinical trials of kidney disease.The selection and setting of endpoints in clinical trials of kidney disease are of great importance， which affects the feasibility and completion quality of the study.Selecting the appropriate endpoint event may get twice the result with half the effort. In this article， the related researches on endpoint events in clinical trials of chronic kidney disease and acute kidney injury were reviewed and discussed， including clinical endpoint， desirable biomarker replacement endpoint， compound endpoint of acute kidney injury test， etc.，hoping to provide a reference for clinical trials of kidney disease.

[Key word] Kidney disease; Clinical research; Chronic kidney disease; Acute kidney injury; Endpoint event

腎脏病越来越受到全球医疗卫生事业研究的关注，但目前肾病相关高质量临床试验研究数量不多，各种肾病的临床证据不足，这可能与实现肾脏病临床终点及结局事件运行时间太长、成本高、样本量大等因素有关。在临床研究的设计、执行和完成中，既要实现高质量，又要兼顾经济和可行性，终点事件的选择和管理至关重要[1]。随着生物技术的快速发展，临床试验出现了越来越多的临床指标，但哪些指标可以作为肾脏病研究中的终点事件以及如何选择终点事件，这是一个宽泛而复杂的问题。

慢性肾脏病（Chronic kidney diseases，CKD）世界范围内患病率约为10%～16%[2];急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）作为住院患者常见严重并发症之一，发病率及死亡率越来越高，发展为CKD、肾衰竭的风险显著[3]。临床治疗CKD和AKI患者，尤其是进展为肾衰竭的患者面临诸多挑战，所以研究、选择好CKD及AKI终点事件具有必要性，本文就目前国内外相关肾脏病临床研究终点事件的探讨进行整理综述。

1 终点事件

1.1 相关概念

临床终点（Clinical endpoint）是能够反映患者主观感觉、功能变化和存活时间的特征性的指标;替代终点（Surrogate endpoint）则是用于代替临床终点（结局）的生物学标志，以预测有无临床效益或损害[4]。生物标记物是一种可以客观地测量和评价正常的生物学过程、致病的过程、或对治疗干预的药理学反应的指标[5]。

根据药物试验研究目的和疗效指标的重要性又可分为主要终点（Primary endpoint）和次要终点（Secondary endpoint），主要终点是与药物试验目的有本质联系，能够反映主要临床试验目的、与临床终点最有关、对药物有效性最可信的证据，能确切反映药物有效性的指标。在Ⅲ期临床试验中，反映药物有效性的主要疗效指标一般是临床终点或公认的替代终点。次要终点则是与主要临床试验目的相关的重要支持性或与次要目的相关的疗效指标[5]。

1.2 替代终点的有效性

替代终点以流行病学、病理生理学、药物治疗及其他科学证据为基础，能够反映疗效，预测临床终点事件的发生，它可以是生物学指标，也可以是临床结局。作为有效的替代终点，必须满足替代终点和临床结局之间有独立、一致且有力的相关性证据;随机试验的证据表明药物或治疗改善替代终点的同时也改善了临床结局;相同级别的药物对替代终点和临床结局改善是一致的;替代终点治疗效果明显、精确、持续;获得该治疗效果的治疗花费更少及避免可能发生的副作用[4]。

2 肾脏病临床研究终点

2.1 临床“硬”终点

传统的肾脏病临床研究将死亡、终末期肾病（End stage renal disease，ESRD），常定义为肾小球滤过率（Glomerular filtration rate，GFR）≤15 mL/（min·1.73 m2），血肌酐翻倍（Doubling of serum creatinine，DSCR），患者需要肾脏替代治疗（Renal replacement therapy，RRT）事件作为临床终点，这是目前最为提倡的临床终点，适用于各种大规模研究，将其作为终点完成的质量也更高[2，6-9]。但由于肾脏病早期几乎没有症状，慢性肾脏病进展缓慢，ESRD、死亡多出现在晚期阶段，采取“硬”终点的研究需要长时间随访、设置大样本量，使得研究成本过高、患者经济负担太重，这些因素造成了肾脏病高质量的临床试验相对较少[6]。因此，迫切需要更多的研究找到肾脏病临床研究合适的替代终点，既相对缩短时间，方便监测，又为临床提供较高质量的证据。

2.2 与“硬”终点相对应的各终点事件探讨

2.2.1 GFR其他下降率与斜率  GFR水平是评价肾功能的最佳指标，达到肾衰竭的时间取决于基线GFR水平和随后的GFR下降率。美国食品药品监督管理局（FDA）接受将GFR减半作为临床终点。因为它代表了肾功能明显丧失，可高度预测肾衰竭的发生[10]。至于GFR其他下降率作为替代终点目前可接受的是eGFR下降30%或40%[2，9，11-12]。2014年美国肾脏病基金协会（NKF）和FDA对GFR下降率作为CKD临床试验肾衰竭的替代终点进行评估[12]，认为CKD进展临床试验中eGFR下降30%或40%是可取的替代终点，后者有更强的证据支持，并建议这一终点至少随访2～3年。Grams等[13]对AKI试验这一替代终点进行了分析，评估术后出现AKI患者的eGFR中期变化与随后发生ESRD的关系，及其能否作为AKI试验的替代终点。分析对16万余名美国退伍军人术后AKI风险进行研究，量化AKI后特定时间点（30、60、90、180 d）eGFR下降的全谱ESRD风险，结果显示，AKI所处分期级别越高，eGFR下降的几率越大。例如，第30天时eGFR下降30%的几率在无AKI、1期AKI、2期AKI和3期AKI分别为3%、12%、21%和39%。并且出院后eGFR下降与ESRD的后续风险呈正相关，无论手术后是否出现AKI，研究的每个时间点上eGFR下降30%时，ESRD的风险都增加5倍以上，这表明eGFR下降30%或40%也适用于AKI研究。但是当GFR下降缓慢或基线GFR过高时，可能使试验统计功效不足，无法预测到这一终点的临床效益。

GFR斜率一定程度上解决了GFR下降率不能使用于基线较高的人群的问题。2018年NKF、FDA和欧洲药品管理局（EMA）联合就GFR斜率作为肾病进展的临床试验终点进行探讨，其中Inker等[14]对总GFR斜率和慢性GFR斜率作为替代终点的治疗效果进行Meta分析，得出3年来总GFR斜率治疗效果（中位数R2=0.97，95%贝叶斯置信区间：0.78～1.00）和慢性GFR斜率治疗效果（R2=0.96，95%贝叶斯置信区间：0.63～1.00）可以准确预测临床终点疗效，表明在足够大的样本量下，两者可作为CKD早期RCT的替代终点。但主要缺点是不能直接说明临床终点效益大小。另一项相关统计模拟[15]显示，在治疗无急性影响、GFR基线较高的研究中，与临床“硬”终点相比，GFR斜率终点有更好的统计功效，可以减少样本量和缩短随访时间，但治疗对GFR斜率终点的急性影响会使研究得出错误结论的风险升高。第三篇评估GFR斜率终点与ESRD临床终点的相关性[16]：从14个平均随访时间为4.2年的队列研究中分出大样本量的基线eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）和eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）兩组受试者，进行Meta分析研究第1年、2年、3年时GFR斜率变化与临床结局的关系，结果显示GFR斜率与ESRD正相关，尤其是在eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）的人群中。所以GFR斜率可用于CKD早期、纳入人群的疾病进展较快及对治疗反应较统一的研究中。

GFR需要通过外源性物质的清除率[即实测GFR（mGFR）]或内源性标记物[（如肌酐、胱抑素C）的血清水平即预估GFR（eGFR）]来间接测量，非常不方便且容易产生误差。因此以GFR为基础的替代终点存在缺陷[12]，临床试验需灵活调整设置。如干预（低蛋白饮食等）会对SCr产生影响，可以使用清除率或其他肾功能标记物来评估GFR。干预对GFR产生急性影响（短时间内血流动力学急剧改变引起GFR变化），需要使用临床终点或更大程度的eGFR下降率为替代终点，相应地需要延长随访时间。当死亡竞争风险过高，应使用包含其他肾脏结局的复合终点等。

干预对GFR的急性影响是一个棘手的问题，临床需对其评价标志物标准化测量。未来的研究需要探索怎样评估急性影响和发生急性影响时，如何才能更有效、全面的进行试验设计调整以规避错误结论。

2.2.2 血肌酐  血肌酐（Serum creatinine，SCr）是临床最常用的肾小球滤过功能评估指标，肾病临床试验已广泛使用DSCR作为临床终点事件。因为DSCR与ESRD的相关性强，且DSCR比ESRD的更易发生[6-8]。一项把DSCR和蛋白尿变化作为替代结局的Meta分析[6]纳入27个随机临床试验（Randomized clinical trials，RCT），纳入标准为蛋白尿或糖尿病或CKD 1-4期或接受肾移植的成人患者，同时引入ESRD与替代结局的治疗效果之比[Treatment effect ratio，TER（TER越接近1表明ESRD和替代结局之间的一致性越高）]指标以评估替代结局与ESRD的相关性。其中20个试验报道DSCR（3893个）和ESRD（3850个）的治疗效果，在大多数干预中DSCR与ESRD相一致（TER，0.98;95%CI 0.85～1.14），特别是在评估肾素-血管紧张素系统阻滞剂对比安慰剂的疗效的试验中（TER，1.01，95%CI 0.84～1.21）。而AKI临床研究中，临床证据[10]表明SCr升高与AKI的相关性最好，目前各指南也推荐SCr作为AKI的主要指标。

但SCr并非反映真实的肾功能下降率，而是反映肾灌注的血液动力学变化，它会受一些非肾性因素影响，如肌肉代谢、蛋白摄入、药物[7]等;早些时候有学者[6-8]认为基线血肌酐的翻倍相当于肾功能减半（此时患者最有可能进展为需要长期透析或肾移植的终末期肾衰竭阶段）是人为评估的，并非由科学证据证实，由此提出或许更小程度的SCr增加作为替代终点能更准确预测ESRD风险的观点，但其还需要RCT进一步证实。研究[8]还建议临床药物试验在研究药物停止治疗后应再次测量SCr，并单独分析和报告药物对SCr和GFR的短期及长期影响，以正确解释药物对肾功能的影响。

研究[17]观察到DSCR终点在SCr水平为1.5～2.0 mg/dL患者中发生率更高。表明DSCR更适用于基线SCr>1.5 mg/dL的研究中，因为基线SCr越高，检测GFR绝对变化的敏感性越强。

2.3 可作为替代终点的其他生物标志物

2.3.1 CKD中的蛋白尿终点  将蛋白尿作为终点更适用于肾小球疾病（膜性肾病、糖尿病肾病等）。正常情况下，肾小球的分子屏障使低分子量的蛋白尿可以通过肾小球滤过膜。当肾小球损害时其通透性增加，导致大分子蛋白（白蛋白为主）通过滤过膜，超过近端肾小管对蛋白的重吸收产生蛋白尿[18-19]。

一些研究将蛋白尿完全缓解（Complete remission，CR）及部分缓解（Partial remission，PR）作为临床试验的终点（不同肾脏疾病对CR和PR的定义不同）。一项以CR和PR作为原发性膜性肾病（Membranous nephropathy，MN）替代终点的研究[20]发现持续蛋白尿是导致ESRD的高风险因素，该研究将CR定义为尿蛋白排泄≤0.3 g/d或当GFR穩定时（即GFR保持不变或下降<15%）尿蛋白排泄≤0.2 g/d;而PR定义为蛋白尿减少到一定的阈值（如0.2～2.0 g/d）;基线蛋白尿减少50%，当GFR稳定时<3.5 g/d。结果显示，获得CR的患者复发率低，肾脏存活率高，并且CR可用来评估原发性MN合并重度持续性蛋白尿患者的长期预后;PR相较于未实现PR患者有更好的肾脏存活率，但复发率升高。研究[21]显示，IgA肾病患者的蛋白尿水平和持续时间与肾功能丧失之间一致性强，试验水平分析显示对蛋白尿的治疗效果和临床终点治疗效果之间的强关联性，但其获益需要进一步的临床试验验证。NKF、FDA和EMA联合主办研讨会对蛋白尿变化作为CKD早期阶段替代终点进行Meta分析[22]，得出早期蛋白尿变化治疗效果与CKD临床终点治疗效果一致。在观察性研究中，2年内尿白蛋白下降30%（校正测量误差）与临床终点（ESRD）的校正危险比HR=0.78（95%置信区间0.66～0.95），在临床“硬”终点试验中，干预将平均尿白蛋白减少30%的校正危险比HR=0.73（95%贝叶斯可信区间0.55～0.95）。由此提出在糖尿病肾病的临床试验中，尿白蛋白减少30%可能是CKD病情进展的合理替代终点。

以上表明蛋白尿作为替代终点具有合理性。蛋白尿变化较GFR变化更易获得，蛋白尿的严重程度及其持续时间与肾功能下降密切相关，某些肾小球疾病蛋白尿可致疾病进展，蛋白尿减少能够延缓GFR下降速率，降低疾病进展到终末期肾衰竭的风险。但蛋白尿终点风险与临床终点的联系不如GFR下降强，目前尚未被大型的试验采用，未来需要更多研究探索其是否能扩展到其他方面的临床试验中。

2.3.2 蛋白尿和GFR变化相结合评估作为CKD进展终点  蛋白尿和GFR变化为无创性测验，经济方便，二者都与结局相关，然而将二者相结合作为替代终点来评估CKD进展的试验数据太少[2，23]。Okuma等[24]评估在2型糖尿病的大型研究（ADVANCE试验）中GFR和蛋白尿变化相结合及其主要临床结局（包括心血管结局、肾脏病结局、死亡率）风险，应用尿白蛋白/肌酐比值（ACR）这一反映糖尿病肾病尿蛋白程度的最佳[25]敏感指标进行分析。ACR增加≥40%（恶化）的HR=1.32（95%CI 1.17～1.46），eGFR下降≥40%（恶化）的HR=1.58（95%CI 1.27～1.95）;ACR减少≥40%（改善）的HR=0.96（95%CI 0.85～1.07），eGFR上升≥40%（改善）的HR=0.82（95%CI 0.64～1.04），可见恶化的风险关联更强，ACR变化、eGFR变化与复合结局及其各个组成部分之间的风险相关性显著（趋向P<0.02），且二者联合评估可以在2型糖尿病试验中增强风险预测效应。这些发现为蛋白尿和GFR变化相结合作为替代终点提供了一定的支持，但有许多问题需要解决：如该试验临床结局范围太广，而蛋白尿及GFR作为肾病进展的生物标志物，需要更多相关肾脏病事件数目以评估CKD进展;它没有评估二者相结合的治疗效果与临床终点治疗效果的联系等。今后的研究需要探索二者相结合在什么情况下及如何结合才能用作肾脏病临床试验的终点。

2.3.3 AKI的生物标志物指标终点尚缺乏证据  AKI是由多种病因引起的、具有肾功能急剧恶化、水电解质及酸碱平衡紊乱等表现的临床综合征，病理机制复杂，目前的临床干预证据不充分，其临床研究受限的原因可能有诊断延误、干预过迟、缺乏损伤程度分层及跨学科合作、统计功效不足等[13，26-28]。AKI的早期诊断及预后改善极为重要，SCr和尿量仍是AKI主要的生物学标志物，但在实际应用中敏感度不够强[29]。尿量易受液体摄入量、利尿剂使用等因素影响，同时SCr受多种非肾性因素影响，一般肾功能下降1/3以上SCr才会发生变化，反应较晚[30]，对预后的评判也存在不足[31]。许多相关新型生物标记物，如肾损伤分子-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、白介素-18、血管紧张素、微小RNA等[28-31]被提出用于早期诊断AKI，但迄今为止，还没有生物标记物的预测能力强于SCr。这些生物标记物还需要更多的临床试验来确定其与临床结局的相关性，目前多被用作Ⅱ期临床试验阶段预防AKI发生的终点（如预防术后/创伤/对比剂引发AKI，可以采用SCr，尿损伤标记物，AKI分期），但不适用于Ⅲ期临床试验阶段，因为此阶段要求终点事件必须与临床结局高相关性，此时需要用到肾脏病临床研究的主要大事件：DSCR、RRT、死亡等组成的复合终点（即多个临床事件的合并），可以提升事件发生率，加强统计功效，并减少由竞争风险导致的偏倚。

2.4 AKI临床试验中的复合终点/时间-事件分析终点

因为AKI的临床试验设计与发病病因，病程时间和治疗时机密切相关，AKI研究需要定随访时间框架[26]。随访时间框架的作用是在特定时间内（住院时间或≥60～90 d）评估结局，以了解预防和治疗策略是否具有临床效益。AKI可能造成之后肾功能下降风险增加，所以时间框架可以长于90 d。如对脓毒血症相关AKI、创伤/术后/ICU引起的AKI，美国卫生署糖尿病消化系肾脏研究中心（NIDDK）建议的时间框架为28 d/≥90 d[27]。28 d（短期）适合评估干预的有效性及安全性，≥90 d（长期）则适合评估后续CKD发展。

AKI研究终点的选择取决于干预目的（预防/治疗）[26]。AKI预防试验包括预防AKI发生和预防已发生的AKI进展，应考虑疾病病因导致的死亡风险，死亡竞争风险大的，必须将死亡纳入复合终点。另外，AKI治疗试验的终点选择还取决于干预实施的时间。早期治疗干预合适的复合终点是死亡，提供RRT，与特定时间点内（如28 d）肾功能持续下降。晚期治疗干预合适的复合终点是死亡，透析依赖性。例如NIDDK建议的脓毒症引起的AKI临床试验的主要终点是死亡，或28 d/≥90 d的急性透析依赖性与死亡组成的复合终点[26]。如果治疗干预实施早，需要关注AKI长期预后，可以补充一些反应长期肾功能损伤的指标为次要终点，如住院总时间，CKD分期、健康相关生活质量（Healthrelated quality of life，HRQOL）、生存率、再入院率等[27]。

此外，Leaf等[28]提出針对已发生AKI未接受RRT的“未肾衰竭日”和接受RRT的“未RRT日”的替代终点，即规定的时间（如90 d）减去肾衰竭（或RRT）的天数。这一终点一定程度上是反映提供透析的必要性和对透析依赖性。需要注意当使用连续性指标作为终点时未肾衰竭日应包括死亡，以避免将早期死亡误分类为未发生终点事件。同时还要考虑RRT对SCr的影响，当严重肾衰竭时，接受RRT体外清除会导致SCr水平降低，导致被归类为未肾衰竭日，该错误可通过将RRT定义为肾衰竭避免。RRT与死亡的竞争风险在接受RRT中的干预试验中不可忽视。

3 结语与展望

综上所述，肾脏病临床试验最理想的终点是ESRD和死亡，GFR下降30%或40%作为替代终点得到了临床试验数据支持，各指标作为终点都存在着一定的局限性，CKD中蛋白尿指标、AKI新型早期诊断指标的关联性还不够强。同时AKI临床试验的复杂性和跨学科性，终点的选择考虑因素较多。肾脏病临床试验须根据试验具体情况选择合适的终点，仍需要更多的研究来阐明。

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（收稿日期：2020-12-01）