SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病的研究进展

王贺平 连续

[摘要] 糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见的微血管病变，其发病的影响因素与糖尿病患病时间的长短、血糖、血压、血脂的水平有关。这个疾病的发生机制复杂，在临床上的治疗难度较大。DKD在终末期肾脏疾病（ESRD）的各种发病原因中占据着不容小觑的影响。近几年钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂的出现及应用，给DKD患者的治疗带来了新的曙光，也是延缓病情的关键一步。本文就SGLT-2抑制剂的肾保护作用、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）類药物的肾保护机制、SGLT-2抑制剂联合ACEI类药物的肾保护机制，SGLT-2抑制剂不良反应、局限性及总结展望等方面的研究进展进行综述。

[关键词] 糖尿病肾病;钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;血管紧张素转化酶抑制剂;终末期肾脏疾病

[中图分类号] R587.2;R692.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）36-0189-04

Research progress of SGLT-2 inhibitor in treating diabetic kidney disease

WANG Heping   LIAN Xu

Department of Endocrinology，Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University，Mudanjiang   157011，China

[Abstract] Diabetic kidney disease（DKD）is a common microangiopathy in diabetes mellitus. The influencing factors of DKD onset are related to the duration of diabetes mellitus，the levels of blood sugar，blood pressure and blood lipid. The pathogenesis of this disease is complex and its clinical treatment is tough. DKD plays an important role in the pathogenesis of end stage renal disease. In recent years，the emergence and application of sodium-glucose cotransporter 2（SGLT-2）inhibitor have brought new dawn to the treatment of DKD patients and are also a key step to delay the disease. In this article，the overview was done concerning the research progress in renal protection of SGLT-2 inhibitors，renal protection mechanism of angiotensin converting enzyme inhibitors（ACEI），renal protection mechanism of SGLT-2 inhibitors combined with ACEI drugs，adverse reactions，limitations and prospects of SGLT-2 inhibitors.

[Key words] Diabetic kidney disease;Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor;Angiotensin converting enzyme inhibitor;End-stage renal disease

糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）的治疗以改善血糖、血压、血脂、尿蛋白及生活方式等危险因素延缓终末期肾脏疾病（End stage renal disease，ESRD）的进程，但仍有40%以上通过接受正规治疗的患者面临着进展为ESRD的风险[1]。T2DM患者对肾脏疾病的认知很低，特别是在疾病一般无症状的早期阶段，只有40%～50%的患者知道自身的情况。DKD患者的早期检查尿常规也可无明显异常，但实际肾脏功能可能已经出现病理改变[2]，可表现为系膜细胞增生、基质增多等肾小球的早期病理变化。所以糖尿病患者要3个月筛查眼底，半年检查肾功能，及早发现病情，及早干预，改善糖尿病患者的预后及生活质量，延缓糖尿病肾病的进程。

1 糖尿病肾病流行病学

该疾病人口数量逐年上升，且近几年发病率在不同种族群体中也均呈现上升趋势[3]。发病年龄趋于年轻化，患病总人数超过1亿[4]，某些杂志报道，1990—2010年成年糖尿病患者急性心血管疾病、下肢血管病变、糖尿病酮症酸中毒以及高血糖昏迷等并发症的发生率均呈下降趋势，但ESRD的发生率并无下降[5]。提示DKD仍然是当前造成终末期肾脏疾病的最主要原因，需要引起关注。

2 糖尿病肾病的发病因素

DKD发病机制主要包括四个方面，具体如下。

2.1 遗传因素

DKD是多环境因素与多基因共同作用下发生的疾病，家族聚集性特点提示可能是由遗传因素导致的[6]。男生发生DKD的比例较女性高。美国研究发现，在相同的生活环境下，非洲及墨西哥裔较白人易发生DKD。在同一种族中某些家族易患DKD。

2.2 糖代谢异常

肾脏损害的主要原因是由于高血糖使肾脏血流动力学发生异常改变及代谢紊乱。通过非糖基化产生糖基化末产物，其沉积并激活多元醇通路、二脂酰甘油、蛋白激酶通路。

2.3 肾脏血流动力学特征的改变

早期的DKD表现为肾血流量、肾小球滤过率和灌注量增高，呈现“三高”状态[7]，增加蛋白摄入后升高程度更加明显。高血糖促使内皮损伤，这一应激反应使肾小球基底膜和细胞外基质发生改变，此外肾小球滤过屏障也发生改变[8]。

2.4 炎症因子的影响

DKD也是一种炎症疾病。炎症因子是DKD进一步发展的危险因素。各种炎症因子驱动巨噬细胞浸润，这一反应促使肾小球纤维化，进而发展为肾小球硬化，最终形成ESRD[9]。很多炎症因子均与这个疾病有关，如：超敏C-反应蛋白、核周因子（NF-κB）、白介素-6、胱抑素C等[10]。

3 DKD的治疗

目前，DKD的主要治疗措施是控制病因及纠正诱发因素，延缓其发展[11]。严格控制DKD患者的血糖水平是早期治疗的基础，可以有效减慢DKD的发生发展进程。临床研究表明，双胍类药物、DPP-4抑制药物、GLP-1类似物及胰岛素等可以早期控制血糖。2000年首次证实ACEI是可以用于降低尿蛋白水平、对肾脏起到有效保护作用、延缓DKD发展的药物，是目前DKD标准治疗药物之一。近年来，SGLT-2抑制剂的出现，似乎给DKD患者带来了希望。目前，SGLT-2抑制剂鲁格列净、伊格列净、卡格列净、达格列净等均已上市，且用于临床实践。其中卡格列净的双向降糖作用，能够使DKD患者获得绝对肾脏及心血管益处，使得DKD的治疗迎来了新曙光，为临床上的治疗提供全新的方向及思维方法。

3.1 ACEI类药物的肾脏保护机制

ACEI类药物的应用能够起到肾脏的保护作用。其机制是通过抑制血管紧张素转化酶，使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ，从而延缓了DKD的进展[12-13]。ACEI使肾入球及出球小动脉扩张，但对出球小动脉扩张程度更明显，可改善肾脏的“三高”状态，随之蛋白尿就会减少[14]，肾功能得以改善。ACEI能改善肾小球细胞，可以减少肾小球内细胞外基质蓄积，延缓肾小球硬化。2004年被美国糖尿病学会和中华医学会糖尿病分会推荐为DKD治疗的首选药物。但仍有40%以上接受ACEI治疗的患者有很高的风险转化为ESRD[15]。

3.2 SGLT-2抑制剂的肾脏保护机制

由于改善肾脏高滤过状态和促进尿液中的葡萄糖排出增加，有的患者血糖控制不良，应用SGLT-2抑制剂能体现出显著的降糖效果[16-17]，使血糖控制达标。目前越来越多的证据支持SGLT-2抑制剂在不同动物模型中的肾保护作用。认为肾脏血流动力学参数的改善包括肾小球高滤过下降、伴随的尿白蛋白排泄减少及很多炎症因子水平的下降，这些都可能是防止肾损伤的主要途径[18-19]。

SGLT-2抑制剂保护肾脏机制：①通过恢复肾小管-肾小球反馈降低肾小球内压[20]：SGLT-2抑制剂增加向远端小管输送氯化钠和葡萄糖，接收到致密黄斑对钠离子敏感的肾小管-肾小球反馈信号后肾入球小动脉发生收缩，肾内“三高”状态随之得以改善[21];②另外，单个肾单位GFR的减少，也减轻了肾小管运输系统的工作量，特别是近曲小管，并减少了小管生长、蛋白尿的生成;③SGLT-2抑制剂还对肾脏具有直接的抗炎和抗纤维化作用[22-23];SGLT-2阻断可降低髓质氧张力，从而增加红细胞生成素和红细胞压积水平;④SGLT-2抑制剂的利钠和利尿作用进一步降低循环容量、血压和体重。部分学者认为，由于SGLT-2抑制剂不受胰岛素水平高低及胰岛Beta细胞功能的影响，在肾功能良好的情况下，SGLT-2抑制剂的应用不论2型糖尿病患者病程的长短[24]，只要无禁忌证均可服用。SGLT-2抑制剂能够促进脂肪分解，增加血清酮体的生成，β-羟基丁酸为酮体之一，可以为肾小管提供能量[25-26]，缓解缺氧所导致的肾小管损伤。

3.3 SGLT-2i药物的不良反应及局限性

3.3.1 泌尿生殖系统感染  由于SGLT-2抑制剂会通过尿液排出大量葡萄糖，所以容易形成泌尿生殖系统的炎症，多数是念珠菌感染，此类感染多发于女性，仅带来短暂、轻微的不适，可自行或经常规药治愈[27-28]。

3.3.2 低血糖  SGLT-2抑制剂由于降糖机制与胰岛素的分泌无关，可以有效改善胰岛素抵抗，单药使用时低血糖风险低，但与磺脲类促泌剂或胰岛素联用时，低血糖发生率反而会升高，所以应当减少联合用药的用量[29]。

3.3.3 酮症酸中毒  SGLT-2抑制剂可能导致酮症酸中毒[30]，酮症酸中毒的症状包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、异常疲倦、呼吸困难、意识模糊、嗜睡，如果出现上述症状，应高度怀疑此并发症。临床上用药要根据患者病情变化及时做出调整。

3.3.4 血容量不足  该类药物有滲透性利尿作用，可能出现容量不足的相关症状。所以有心力衰竭的患者应评估后再考虑是否应用。

3.4 SGLT-2i药物联合ACEI类药物

两种药物联合组患者的Um Alb、U-PRO、尿素氮、糖化血红蛋白、尿酸及肌酐的水平均低于单用ACEI类药物组，血清白蛋白高于服用ACEI组。联合两种药物组较治疗前改善明显优于仅服用ACEI组[31]。

DKD是威胁人类健康的一个重要疾病。其危害主要是持续蛋白尿、水肿、高血压等，严重者可引起肾衰竭，甚至危及生命。饮食上宜低糖、低脂、低盐，目前针对DKD患者肾功能的恶性进展，主要降低尿蛋白的药物就是ACEI/ARB类，但服用这一类药物仍有约40%患者的肾功能恶性进展得不到延缓。SGLT-2抑制剂可显著改善肾功能，尤其是肾小球滤过率偏低的患者，能够明显降低蛋白尿水平，延缓肾小球滤过率的下降，使DKD患者获得更大的肾脏益处。此外，该药还作为一种不依赖于胰岛素分泌的降糖药，对改善DKD患者的血糖、血压、血脂、控制体重也有良好的作用。所以探讨SGLT-2抑制剂联合ACEI类药物治疗DKD，是否在前4周会产生叠加肾保护效应还是加剧肾小球滤过率的急剧下降及其各项指标的变化还是未知。DKD是一个慢性炎症反应性疾病，炎症因子是导致肾小球硬化的一个因素，很多炎症因子如C-反应蛋白、NF-κB、白介素-6、胱抑素C、中性粒细胞/淋巴细胞比值等均可以提示肾功能，所以用这两个药物联合治疗DKD，这些炎症因子是否发生变化、变化的程度是多少以及是否会加重肾功能的恶化，还是可以延缓肾功能的进展，这些都还需要进一步的数据证明，所以SGLT-2抑制剂联合ACEI类药物治疗DKD的应用前景是很光明的，是否可以通过不同途径改善肾功能、延缓肾功能恶化，尤其炎症因子的变化对肾功能的影响，这些均有待进一步数据证明，同时也为临床上DKD的治疗提供参考依据。

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（收稿日期：2021-01-18）