低剂量重组FⅧ预防治疗血友病A儿童的临床效果

甄文利 卢愿 杨静 姜健 孙立荣

(1 青岛市妇女儿童医院内分泌代谢科，山东 青岛 266045； 2 青岛大学附属医院血液儿科)

血友病A是一种X染色体隐性遗传的出血性疾病，依据患者血浆中凝血因子Ⅷ(FⅧ)活性水平不同分为重型、中间型和轻型[1]。临床表现为患者轻微外伤后出现自发性出血，其中以关节出血最为常见，也可能发生内脏及颅内出血，严重影响患儿生活质量，危害患儿生命健康。20世纪80年代末，重组FⅧ(rFⅧ)替代治疗的出现[2]，给血友病A患儿及家庭带来了希望。尽管近年来基因治疗也取得了明显进展，但因疗效不确定、免疫反应及伦理等问题限制了其临床应用[3]。rFⅧ替代治疗仍然是血友病A患者的首选治疗方法[4]。世界卫生组织(WHO)和世界血友病联合会(WFH)强烈推荐，早期预防治疗是严重血友病儿童的最佳治疗方式[5-6]。我国因经济条件、医疗资源、家庭观念等因素的影响，预防治疗尚未普及，且对预防治疗疗效的研究相对较少，因而探寻适合我国国情的预防治疗方法势在必行。本研究回顾性分析了我院血友病中心32例接受低剂量rFⅧ预防治疗的血友病A患儿的临床资料，分析该病低剂量rFⅧ预防治疗的疗效和经验。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2016年9月1日—2018年2月1日于我院血友病中心接受预防治疗的32例血友病A患儿(FⅧ活性水平<5%)的临床资料。纳入标准：依据《血友病诊断与治疗中国专家共识》诊断标准[7]，所有患儿FⅧ抑制物测定均呈阴性。所有患儿均根据《血友病诊断与治疗中国专家共识》替代治疗方案[7]，应用rFⅧ[商品名：拜科奇，拜耳(美国)医药有限公司]进行低剂量rFⅧ预防治疗，每次输注rFⅧ 10～15 U/kg，2次/周，疗程16个月。

1.2 观察指标

收集记录所有患儿的年龄、体质量、疾病严重程度、治疗剂量及频次的资料；收集记录所有患儿治疗前及治疗后月出血次数、月关节出血次数及严重出血事件的发生情况(包括颅内出血、内脏出血、腹膜后出血)等的资料。收集记录所有患儿低剂量rFⅧ预防治疗前及治疗后16个月关节功能评分、疾病家庭负担评分、日常活动能力评分等。采用血友病早期血友病性关节病超声检测评分系统(HEAD-US)进行关节功能评分[8]。采用印度学者编制的疾病家庭负担量表进行疾病家庭负担评分[9]。采用北京儿童医院日常活动评价表进行日常活动能力评分[10]，包括日常活动评分(年龄≥2岁)、参加学校活动的评分(年龄≥6岁且排除预防治疗前已辍学)及上学出勤率(实际上学天数占总上学天数的比例)。

2 结 果

2.1 一般临床资料

32例血友病A患儿均为男性，年龄3～19岁，平均年龄(7.26±4.5)岁，其中重型5例(15.63%)，中间型27例(84.37%)。

2.2 低剂量rFⅧ预防治疗前后出血事件比较

患儿低剂量rFⅧ预防治疗前月出血次数为(3.34±2.14)次，月关节出血次数为(0.59±0.77)次，治疗后月出血次数为(1.03±1.17)次，月关节出血次数为(0.70±0.84)次，治疗后较治疗前上述各项指标均明显减少(t=5.028、3.919，P<0.05)。患儿治疗前有7(21.88%)例发生严重出血事件，治疗以后有1(3.13%)例发生严重出血事件，治疗后患儿严重出血事件发生比例较治疗前明显下降(χ2=5.143，P<0.05)。

2.3 低剂量rFⅧ预防治疗前后关节功能评分比较

低剂量rFⅧ预防治疗后患儿关节功能总评分、滑膜增生评分、软骨评分及骨评分与治疗前比较无明显差异(P>0.05)。见表1。

表1 低剂量rFⅧ预防治疗前后患儿关节功能评分比较(分，

2.4 低剂量rFⅧ预防治疗前后患儿日常活动能力评分比较

所有患儿的低剂量rFⅧ预防治疗前进行日常活动评分为(3.38±0.98)分，治疗后评分为(3.59±0.80)分，治疗后较治疗前显著提高(t=2.239，P<0.05)。其中，年龄≥6岁且排除预防治疗前已辍学的患儿共14例，低剂量rFⅧ预防治疗前患儿参加学校活动的评分为(2.43±0.85)分，治疗后的评分为(2.86±0.86)分，治疗后较治疗前显著提高(t=2.482，P<0.05)。低剂量rFⅧ预防治疗后患儿上学出勤率较治疗以前明显提高(UC=2.576，P<0.05)。结果见表2。

表2 低剂量rFⅧ预防治疗前后患儿上学出勤率比较[例(χ%)]

2.5 低剂量rFⅧ预防治疗前后疾病家庭负担评分比较

低剂量rFⅧ预防治疗后患儿家庭经济负担评分与治疗前比较无显著差异(P>0.05)，家庭负担总评分、家庭日常活动评分、家庭娱乐活动评分、家庭关系评分、家庭成员躯体、心理健康评分较治疗前显著降低(t=2.135～3.888，P<0.05)。见表3。

表3 低剂量rFⅧ预防治疗前后疾病家庭负担评分比较(分，

3 讨 论

血友病A是一种先天性的、X染色体遗传的出血性疾病，由FⅧ缺乏引起。临床特点为机体各个部位轻微外伤后自发性、持续而缓慢的出血，以关节出血最为常见，亦可能出现重要脏器出血，危及生命。血友病A患者的首选治疗方法为rFⅧ的替代治疗，包括按需治疗及预防治疗两种。与按需治疗的患者相比，接受rFⅧ预防治疗的患者出血频率显著降低，很少发生慢性关节病，生活质量得到明显改善[8，11]。因此，预防治疗被推荐为严重血友病A的理想治疗方法[12]。发达国家以大剂量rFⅧ预防治疗为主。FISCHER等[13]将荷兰86例中剂量rFⅧ预防治疗与瑞士42例大剂量rFⅧ预防治疗的患者临床疗效进行比较，结果提示两组患者关节健康评分(HJHS)及健康指数评分(EQ-5D)比较差异无统计学意义。由于治疗费用和医疗资源等原因，我国以低剂量rFⅧ预防治疗为主[14-16]。本研究回顾性分析了我院32例血友病A患儿经过为期16个月的低剂量rFⅧ预防治疗后月出血次数及月关节出血次数较前明显减少，严重出血事件发生例数较治疗前也明显减少，与国内最新的研究结果一致[14-16]。

关节病是血友病A最常见的并发症。血友病性关节病是由关节内反复出血引起，频繁关节出血导致关节肿痛、滑膜增生、关节间隙狭窄、软骨破坏、骨赘形成、肌肉萎缩，最终形成靶关节，甚至导致残疾[17]。2012年WFH通过的血友病性关节病磁共振评分量表已成为血友病性关节病病情评估的手段[11，18]，但磁共振检查价格高，且儿童检查需应用镇静药物，限制了其临床应用。关节彩色多普勒超声检查具有操作容易、时间短、无需应用镇静药物的优势[8，19]，且可识别滑膜血流，准确反映滑膜血管增生情况[19]，成为近年检查的常用方法。本研究应用HEAD-US评估患儿关节功能，经低剂量rFⅧ预防治疗后患儿关节功能总评分、滑膜增生评分、软骨评分及骨评分较治疗前变化不明显，与国内最新研究结果一致[14]，考虑可能与观察时间短，患儿预防治疗年龄比较小，治疗前患儿尚无关节损伤等有关。CHOZIE等[20]进行的一项为期12个月的低剂量rFⅧ预防治疗结果显示，经低剂量rFⅧ预防治疗后，患儿总出血次数和关节出血次数均明显减少，关节功能HEAD-US评分较治疗前提高，与本研究结果不同。因此关于低剂量rFⅧ预防治疗对患儿关节功能的影响情况，有待加大样本量，进行更长时间的前瞻性研究进一步证实。

血友病导致血友病性关节病的同时，还会导致患者就学机会丧失、日常活动能力下降、抑郁症等心理问题发生率升高等，给家庭、社会带来极大负担。本研究发现，经低剂量rFⅧ预防治疗后，患儿日常活动评分、参加学校活动的评分及上学出勤率显著提高，与胡群等[21]研究结果一致。我国一项为期4年前瞻性队列研究结果显示，经预防治疗后患儿健康相关生活质量(HRQOL)较治疗前明显提高[22]。本研究结果显示，经低剂量rFⅧ预防治疗后患儿家庭负担总评分、家庭日常活动评分、家庭娱乐活动评分、家庭关系评分、家庭成员躯体及心理健康评分较治疗前均明显降低，但家庭经济负担评分与治疗前比较无明显差异，考虑可能与每周预防治疗药物用量较前增加、而严重出血事件的减少使就诊及住院治疗费用降低等有关，另外大病医疗保险的实施也显著减轻了患儿的家庭经济负担。

综上所述，血友病A儿童应用低剂量rFⅧ预防治疗后，月出血次数及月关节出血次数明显降低，日常活动能力提高，家庭负担减轻，生活质量提高，值得在我国推广实施。