基于“知肝传脾，脾反侮肝”脾切除序贯中药治疗门静脉高压症并脾功能亢进

2021-02-10潘刚于庆生黄龙彭辉

中医药临床杂志 2021年12期

潘刚，于庆生，黄龙，彭辉

1 安徽中医药大学安徽合肥 230031

2 安徽中医药大学第一附属医院安徽合肥 230031

致病因素长期反复损害肝脏可导致肝脏纤维组织弥漫性增生而形成肝硬化[1]，进而破坏肝脏的正常结构和血供而形成门静脉高压，进一步加重可致门静脉分布范围的血液回流障碍，交换减少导致脾脏淤血肿大、脾功能亢进。此过程即《素问·玉机真脏论》所言“肝受气于心，传之于脾”。

中医五行理论中曾明确表述，脾土本受肝木克制，但脾土过盛时，不仅不受肝木的克制，反而对肝木进行反侮，即“脾反侮肝”。现代研究也发现，脾脏瘀血肿大后可继发脾髓增生和脾脏动静脉短路开放，肝动脉血流相应减少，导致肝功能损害加重[2]。

肝脾之间既相互联系又相互制约，即“知肝传脾，脾反侮肝”。基于上述理论，当“脾土亢盛”解除后，“肝木反侮”现状是否会随之改善？即解除脾亢后，肝功能是否随之改善？这引起了我们很大的研究兴趣。我们既往研究表明[3]，脾切除后肝功能的变化与血常规、D-二聚体、血液流变学、血流动力学、门静脉系统血栓形成情况等指标有关。本研究即在此基础上研究80例门静脉高压合并脾功能亢进脾切除病人，观察脾切除术后肝功能情况并探讨上述指标与肝功能变化之间的规律。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准肝硬化合并脾功能亢进诊断标准[4]：患者肝穿刺活检及影像学检查提示肝硬化及脾脏淤血肿大，骨髓穿刺提示存在脾功能亢进。

肝功能Child-pugh分级标准[5]：选择肝性脑病、腹水、血清总胆红素水平、血清白蛋白、凝血酶原时间等五项指标的异常程度，按照轻中重1，2，3计分。得分 5～6分为A级；得分7～9分为B级；得分10～15分为C级。

脾亢分级标准[6]：按照白细胞、红细胞、血小板数值分级，具体如下：①轻度脾亢：白细胞（3.0-4.0）×109/L，红细胞（2.5～3.5）×1012/L，血小板（7.0～10.0）×109/L；②中度脾亢：白细胞（2.0～3.0）×109/L，红细胞（1.5～2.5）×1012/L，血小板（5.0～7.0）×109/L。③重度脾亢：白细胞2.0×109/L以下，红细胞1.5×1012/L以下，血小板5.0×109/L以下。

脾虚证诊断标准[7]：食少纳呆、体倦、乏力，食后或午后腹胀，大便溏泄，神疲懒言，面色萎黄、浮肿，排便无力，舌质淡，舌体胖或有齿印，苔薄白，脉细弱。

血瘀证诊断标准[8]：疼痛如针刺，体表肿块颜色青紫，出血紫暗，面色黯黑，指端口唇青紫，舌质可见瘀点或瘀斑，舌下络脉可见曲张，脉涩或弦涩。

1.2 纳入标准 ①确诊为肝硬化门静脉高压症并脾功能亢进；②所有患者均行脾切除术，患者知情并签署知情同意书；③Child-Pugh分级A、B级。

1.3 排除标准 ①合并有严重心、肺、肝肾功能异常或精神障碍，不能耐受手术者；②Child-Pugh分级为C的患者；③术后要求提前出院，治疗疗程不足的患者。

2 一般资料

所有病例均来自安徽中医药大学第一附属医院2018年1月-2019年12月期间因肝硬化门静脉高压症并脾功能亢进需要行脾切除的患者，采用随机数字表结合信封法按1：1平行随机分配，密封信封专人看管，在手术开始时打开，告知床位医师分组，分为观察组（40例）和对照组（40例）。观察组40例（男18例，女22例），平均（39.63±13.35）岁；对照组40例（男21例，女19例），平均（42.20±14.43）岁。本研究经医院伦理委员会讨论，研究目的、方法、方案、内容均符合医学伦理学的基本要求，全体委员一致同意该研究的开展[批号：2019AH-31]。所有参与者术前均已被充分告知该研究的概况、目的、实验方法、受试者的受益和风险，参与者均表示理解并签署书面知情同意书。

3 治疗方法

3.1 对照组术前常规进行保肝、营养支持等综合治疗，调节凝血功能至正常或轻度异常；术前依据患者病情适当输注血浆、白蛋白，整体将肝功能调整至Child A级或Child B级。术中所有患者均采用精准脾切除，即常规进腹后首先分离胃结肠韧带和下极胃脾韧带，显露和结扎脾动脉，使脾血充分回输。将脾脏拖出切口，在近乎无血状态下逐一解剖、结扎脾脏的2、3级血管，锐性游离脾肾韧带，完整切除脾脏。术后予以抗感染、补液、营养支持、护肝等常规支持治疗。

3.2 观察组术前、术中和术后治疗方法同上述对照组，于术后第2日即开始口服益气健脾、活血化瘀中药，方选黄芪30g，党参20g，白术30g，茯苓20g，桃仁15g，红花10g，赤芍20g，白芍20g，川芎15g，当归20g，熟地15g。以上药物水煎服，1剂/d，早晚分服。

4 观察指标

4.1 血常规采用全自动血球仪（XN-9000型，Sysmex公司）检测，观察术前、术后第1、5、7、14天白细胞计数、红细胞计数及血小板计数变化。

4.2 肝功能采用全自动生化分析仪（日本产HⅠ-TACHⅠ7600型）检测，观察术前、术后第1、5、7、14天谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBⅠL）、直接胆红素（DBⅠL）、前白蛋白（PA）、血清白蛋白（ALB）变化。

4.3 D-二聚体采用血凝分析仪免疫比浊法检测（CS5100，Sysmex公司），观察术前、术后1d、5d、7d、14d指标变化。

4.4 血液流变学采用全自动血流变分析仪行血液流变学检查，观察术前、术后1d、5d、7d、14d血液高、中、低切粘度和血浆粘度。

4.5 血流动力学使用德国西门子彩色多普勒超声诊断仪（ACUSON S2000）进行血流动力学监测，检测以下指标：①肝动脉：分别于手术前、术后7天测量肝动脉血管内径及每分钟血流量，同时测量肝动脉收缩期峰值流速。②门静脉系统血栓监测：实验组和对照组患者术后每隔7天常规行门静脉彩超监测门静脉系统血栓形成情况。

5 统计学方法

使用SPSS 21.0统计软件进行数据统计，计量资料采用（±s）表示，数据符合正态分布则采用t检验，不符合则采用非参数检验。计数资料采用χ2检验或非参数检验。设定当P＜0.05时，表明差异有统计学意义。

结果

1 2组基线资料比较

2组患者在性别构成、年龄分布、Child分级、脾亢程度分布上均无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 2组基线资料比较，计数资料（±s），计量资料

注：2组患者在性别、年龄、Child分级、脾亢程度方面P值＞0.05，差异无统计学差异。

2 2组治疗前后血常规变化比较。

与术前相比较，2组患者术后白细胞、红细胞、血小板均有所改善。术后与术前相比，2组各项指标均具有显著差异性。组间比较，2组术前及术后白细胞、红细胞无显著差异性，2组血小板术前及术后第1天无显著差异性，术后5d、7d、14d，2组指标有差异性，观察组优于对照组。见表2。

表2 2组手术前后血常规变化比较（±s）

注：表示2组间比较#P＜0.05；表示与术前比较*P＜0.05

3 2组治疗前后肝功能变化比较。

术前2组ALT、AST、TBⅠL、DBⅠL、PA、ALB指标相比较无显著性差异（P＞0.05），术后第1天2组ALT、AST、TBⅠL、DBⅠL均有所增高，PA、ALB降低。术后第5天开始2组肝功能指标均有所改善。2组术后AST、TBⅠL、DBⅠL、PA指标与术前相比差异有统计学意义（P＜0.05），ALT、ALB标与术前相比无统计学意义（P＞0.05）。见表3、图1。组间比较，术后观察组肝功能改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 2组术后肝功能分级改善情况

注：①2组术后肝功能改善情况P＜0.05，差异有统计学意义；②肝功能好转：肝功能从child B转为child A或肝功能部分指标有所改善；肝功能未改善：肝功能无任何改善停留在child B；肝功能恶化：肝功能从child B转化为child C。

图1 观察组肝功能六项指标变化折线图

表3 2组手术前后肝功能变化比较（±s）

注：表示2组间比较#P＜0.05；表示与术前比较*P＜0.05

4 2组术后D-二聚体变化比较

术前2组D-二聚体差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组D-二聚体术后1天、5天D-二聚体显著升高，与术前相比差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较2组D-二聚体在术后7天、14天相比，观察组术后D-二聚体明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 2组治疗前后D-二聚体比较（±s）

注：表示2组间比较，#P＜0.05；表示与术前比较，*P＜0.05

5 2组手术前后血液流变学比较

术前2组指标无统计学意义（P＞0.05），术后除血浆粘度外，2组各项指标均较术前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较表明，自术后第5天起，观察组患者各项指标优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 2组手术前后血液流变学比较（±s）

注：表示2组间比较#P＜0.05；表示与术前比较*P＜0.05

6 2组手术前后血液动力学比较

研究数据表明：观察组及对照组术前肝固有动脉内径、肝动脉峰值血流速度、肝动脉血流量三项指标比较无明显统计学差异（P＞0.05）。2组术后肝动脉峰值血流速度、肝动脉血流量两项指标均较术前改善，具有统计学差异（P＜0.05），2组肝动脉内径术前与术后无明显统计学差异（P＞0.05）。组间比较发现，观察组术后肝动脉内径与对照组比较无明显统计学差异（P＞0.05），观察组术后肝动脉峰值血流速度、肝动脉血流量显著高于对照组，具有统计学差异（P＜0.05）。见表7。

表7 2组手术前后血流动力学变化比较（±s）

注：表示2组间比较#P＜0.05；表示与术前比较*P＜0.05

7 2组手术后门静脉系统血栓形成情况比较

本次研究中，对照组术后PVST形成21例（52.50%），其中脾静脉血栓4例（10.00%）；肠系膜静脉血栓0例；门静脉血栓17（42.50%），其中主干9例（22.50%），分支6例（15.00%），主干和分支均有血栓者2例（5.00%）。上述3个部位都有者0例。观察组术后PVST形成7例（17.50%），其中脾静脉血栓0例；肠系膜血栓0例；门静脉血栓7（17.50%），其中主干5例（12.50%），分支1例（2.50%），主干和分支均有血栓者1例（2.50%）。见表8。

表8 2组术后门静脉系统血栓发生率

讨论

《素问·玉机真脏论》曾首先提出：“肝受气于心，传之于脾”的观点，上述经典理论中所言之“肝病”包括现代医学中的病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫肝炎、HLD等引起的肝纤维化和肝硬变等，肝脏的纤维化如不积极治疗往往会引起门静脉回流障碍导致门静脉高压，门静脉系统的血液回流障碍，最终导致脾淤血增大、肠系膜静脉淤血、胰腺淤血、食管胃底静脉曲张等并发症，此病理过程即五行中所述“木克土”理论。根据五行理论，脾土本受肝木克制，但土气过盛时，不仅不受木的克制，反而对木进行反侮，即“土侮木”。《素问·气厥论篇》云：“脾移寒於肝，痈肿筋挛”，“脾移热於肝则为惊衄”。现代医学研究表明：肝硬化和门静脉高压后会引起脾脏瘀血和脾脏肿大，继发脾髓增生和脾脏动静脉短路开放，脾动脉的血流增加，肝动脉血流减少，肝功能损害加重[9]。《难经·七十七难》提出：“所谓治未病者，见肝之病，则知肝当传之于脾，故先实脾气，无令得受肝之邪”，医圣张仲景在其经典著作《金匮要略》书中曾引用这样一段话：“问曰：上工治未病，何也？师曰：夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾，四季脾王不受邪，即勿补之。中工不晓相传，见肝之病，不解实脾，惟治肝也”。根据上述“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”理论，在“肝病”的早期，可根据传统中医“实脾”的方法治疗，如四君子汤、补中益气汤等益气健脾之剂口服。但当脾大脾亢、食管胃底静脉破裂出血等严重并发症出现时，通过口服中药汤剂健脾益气的方法往往难以奏效。此时我们从“脾反侮肝”理论中得到启发，通过外科手术结扎脾动脉或切除脾脏达到“损其有余”的目的，解除脾土对肝木的“反侮”作用，促进肝功能的恢复。本研究中，2组患者脾切除后血常规、肝功能各项指标均较术前明显改善（见表2、表3、表4）。有研究表明[10-11]，脾切除后肝功能及血常规的改善能有效地抑制肝纤维化进程，可显著提高患者术后应激能力及免疫功能的恢复，提高生存质量，可见外科干预有重要的临床意义。

在临床实践中，我们观察发现，脾切除术后患者常常出现腹胀便溏、乏力等脾气虚弱的表现，同时又存在疼痛如针刺、体表肿块青紫，舌质可见瘀点或瘀斑等血瘀证的表现，脾气虚损则气行无力，气为血之帅，气滞则血瘀，整体上病机呈现出“脾虚血瘀”的特点。针对脾切除后的“脾虚”的表现，我们再次从“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”理论中受到启发，选取李东垣的“补中益气汤”作为“实脾”的基础方，同时标本兼治，选取吴谦的“桃红四物汤”用以活血化瘀。在上述两方的基础上，我们选取桃仁、红花、黄芪、白术、茯苓、党参、熟地、芍药、川芎、当归十味药组成健脾益气、活血化瘀方，方中重用黄芪为君，黄芪为补气要药，常用于气虚乏力、自汗、水肿、疮口久不愈合等情况[12]。配伍党参，起到补中益气的作用。白术是临床上最常用的补气健脾类中药，其功效为补脾益胃，燥湿和中，药理学研究其对胃肠系统有双向调节作用，能够明显改善脾虚证候[13]。茯苓功擅淡渗脾湿、益脾和胃，也是临床常用的健脾类中药，白术和茯苓二者合用，能够有效改善胃肠激素水平[14]，共起健脾之效。桃仁、红花皆属活血化瘀药，二者合用，有利于营血新生，熟地黄、川芎、当归、芍药四味药物是补血调经的传统方药，具有养血活血之良效，配以桃仁、红花，更起活血化瘀之效。临床研究表明[15]，外科术后病人服用桃红四物汤能够改善血液流变学指标，且能够降低血液粘滞度，从而降低患者术后深静脉血栓的发生率。本研究实验组术后肝固有动脉PSV和血流量均较对照组明显增加，实验组术后D-二聚体、高切粘度、中切粘度、低切粘度及血浆粘度均较对照组明显降低，门静脉系统血栓形成情况明显优于对照组。表明脾切除后序贯健脾活血中药能明显改善患者肝脏血供，同时能降低血液粘度，减少门静脉系统血栓形成等严重并发症发生率，促进术后早期康复。

“知肝传脾、脾反侮肝”理论来源于中医五行理论，基于此理论和本项临床研究，我们认为：①当肝硬化门静脉高压发展至脾大脾亢、上消化道出血等严重病理阶段时，单纯中药难以奏效，需果断外科干预；②脾切除术后易形成脾虚血瘀之象，术后序贯健脾活血中药能显著减少门静脉系统血栓形成发生率，宜早期干预。