血清LDH、TK1与骨髓增生异常综合征患者临床预后的相关性

张亚芬

(商丘市第一人民医院 血液科，河南 商丘 476100)

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)属于髓系造血系统恶性肿瘤，可引起难治性血细胞减少、造血功能障碍等，预后较差。目前，临床以综合性治疗为主，包括支持治疗、骨髓增生异常综合征化疗、免疫调节治疗等，虽然具有一定的效果，但受骨髓原始细胞比例、血细胞减少等因素的影响，患者仍存在预后不良的风险[1]。因此，早期预测患者预后不良的风险具有一定的价值。血液细胞发育异常的形态改变是MDS患者发病的基本特征，乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)是造血细胞重要的代谢酶，可反映恶性肿瘤患者基因调控功能及能量代谢情况，参与MDS发生、发展进程[2]。胸苷激酶1(thymidine Kinase1，TK1)是肿瘤增殖标志物，与肿瘤细胞生长状况密切相关。临床研究发现，血清TK1在血液恶性肿瘤患者中呈高表达[3]。由此推测，血清LDH、TK1水平可能与MDS预后具有一定联系。本研究旨在观察血清LDH、TK1水平在MDS患者中的表达，并分析二者与患者临床预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经商丘市第一人民医院医学伦理委员会审批，选取2018年3月至2021年3月商丘市第一人民医院收治的110例MDS患者为研究对象，均签署知情同意书。110例MDS患者中，男63例，女47例；年龄53～76岁，平均(65.80±2.01)岁；国际预后评分系统(international prognostic scoring system，IPSS)[4]中危-1为59例，中危-2为39例，高危为12例。

1.2 入选标准(1)纳入标准：①MDS符合《骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识(2014年版)》[5]中相关标准，且经血细胞形态学、骨髓穿刺等检查确诊；②为初诊MDS患者；③IPSS危险度分层为中、高危；④参照上述治疗共识在医院接受规范性治疗，且均获得至少5个月随访结果；⑤患者预计生存时间>6个月。(2)排除标准：①治疗前具有放化疗史；②因心肌梗死、脑出血、感染性疾病等导致临床治疗无效；③合并实体肿瘤性疾病；⑤随访期间病死。

1.3 预后评估及分组方法所有患者入院后，均接受规范性治疗，包括地西他滨化疗及支持治疗(输血、免疫调节、抗感染等)等，持续治疗4个月。治疗结束2周左右，结合《血液病疗效及诊断标准》[6]评估患者短期预后情况：完全缓解(complete response，CR)为心悸、头痛、出血、皮疹等症状完全消失，血象恢复正常，且骨髓造血检查其增生程度基本正常，骨髓原始细胞<5%；部分缓解(partial response，PR)为较治疗前，患者症状及体征有所改善，血象有所恢复，且骨髓检查中可见骨髓原始幼稚细胞比例在5%～20%；未缓解(non-remission，NR)为均未达到以上标准。患者评估为CR、PR表示临床治疗有效，纳入预后良好组，NR表示治疗无效，纳入预后不良组。

1.4 血清LDH、TK1水平检测方法于治疗前，采集患者清晨空腹>8 h外周肘静脉血6 mL，分成2份，其中1份以3 500 r·min-1离心处理15 min，离心半径为13.5 cm，取血清，采用广州科方生物技术股份有限公司生产的试剂盒检测血清LDH水平，方法为速率法；采用广州春康生物科技有限公司生产的试剂盒检测TK1水平，方法为酶联免疫吸附测定法；相关操作需严格按照说明书进行。

1.5 基线资料分析方法询问并统计患者性别(男、女)、年龄、IPSS危险度分层(中危-1、中危-2、高危)、WTO分型[难治性血细胞减少伴有多系发育异常(refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD)、难治性贫血伴有原始细胞过多-Ⅰ(refractory anemia with excessive blastsⅠ，RAEB-Ⅰ)、RAEB-Ⅱ]及相关实验室指标，如白细胞计数(white blood cell，WBC)、血小板(blood platelet，PLT)[取另1份血液样本，放于希森美康pocH-100i全自动血液分析仪上对WBC、PLT水平进行检测]等资料。

2 结果

2.1 110例MDS患者预后情况110例MDS患者经评估，CR为8例，PR为62例，NR为40例。40例预后不良，占36.36%(40/110)；70例预后良好，占63.64%(70/110)。

2.2 MDS患者血清LDH、TK1水平与基线资料预后不良组患者血清LDH、TK1水平高于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05)；组间其他基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组MDS患者血清LDH、TK1水平与基线资料比较

2.3 血清LDH、TK1水平与MDS患者临床预后相关性的logistic回归分析将MDS患者临床预后作为因变量(预后不良=1，预后良好=0)， 将MDS患者治疗前血清LDH、TK1水平作为自变量(均为连续变量)，经logistic回归分析，结果显示，治疗前血清LDH、TK1过表达与MDS患者预后不良有关(P<0.05)。见表2。

表2 血清LDH、TK1水平与MDS患者临床预后相关性的 logistic回归分析

3 讨论

目前，MDS患者的临床预后主要用IPSS评估，通过观察患者染色体核型、骨髓原始细胞、突变基因等情况来预测患者的预后情况，但需进行骨髓穿刺，具有创伤性，临床应用受限。因此，早期寻找可评估、预测MDS患者临床预后的指标具有重要意义。

MDS属于恶性克隆性血液疾病，因细胞发育过程中出现形态学异常改变，引起造血功能障碍及一系列病理变化[7]。LDH是糖酵解的关键酶，是细胞代谢必不可少的物质，可维持内环境的稳定，其水平的失调可引起细胞代谢异常及抑癌基因活性异常，导致恶性肿瘤细胞发生、发展、侵袭等。TK1是存在于细胞质中的激酶，参与细胞代谢过程，且与细胞周期的调控密切相关，可体现恶性肿瘤细胞的增殖情况。因LDH、TK1的异常改变均可导致细胞形态学异常，推测MDS患者血清LDH、TK1水平可能与临床预后具有一定的联系。

本研究结果显示，与预后良好组相比，预后不良组治疗前血清LDH、TK1水平较高，进一步经logistic回归分析发现，治疗前血清LDH、TK1过表达可增加MDS患者预后不良的风险。LDH是糖酵解的最后一步，当细胞功能损伤时，LDH释放入血后含量增加，其过表达提示糖酵解代谢活跃，导致乳酸不断堆积，引起细胞环境变化，酶蛋白基因表达异常，引起能量代谢障碍与细胞组织损伤。临床研究指出，LDH水平可反映细胞的增殖程度，而造血细胞恶性增殖过度、细胞组织损伤与预后密切相关[8]。TK1参与DNA复制和细胞增殖，细胞的无限增殖、分化凋亡受阻，导致髓系祖细胞不断增殖和积聚，引起细胞周期和抑癌基因进一步失调，促进疾病不断进展，预后相对较差。此外，冉玉等[9]研究指出，乳酸可作为一种炎症介质，导致肿瘤内的慢性炎症增强，引起肿瘤转移。因此，TK1过表达可导致恶性肿瘤增殖、转移的风险增加，预后较差。但本研究仅观察治疗前血清LDH、TK1水平在MDS患者中的表达，未深入探究MDS患者治疗过程血清LDH、TK1水平动态变化情况，两指标与预后的关系还需今后进一步研究证实。

综上所述，血清LDH、TK1过表达与MDS患者临床预后相关，LDH、TK1过表达提示患者临床预后不良的风险较高，未来临床可考虑监测血清LDH、TK1水平，对评估MDS患者临床预后具有一定作用。