特利加压素在心脏外科术后血管扩张性休克患者中的应用

丁付燕，孟树萍，王书鹏，朱佳璐，刘富荣，刘超，陈会娟，胡延磊

(河南省人民医院心脏中心/阜外华中心血管病医院 成人心血管外科ICU，河南 郑州 450003)

心内直视体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)术后常会出现由于外周血管舒张引起的以外周阻力降低、心排血量正常或升高、低血压等临床表现为主的休克体征，对于血管活性药物治疗反应差，称之为血管扩张性休克(vasodilatory shock，VS)，其发生率可达 5%～25%[1]。心外科术后VS患者具有较高的器官衰竭发生风险、病死率，并且住院时间延长[2-3]。目前主要的治疗措施是液体复苏及应用以去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)为代表的儿茶酚胺类药物，但该类患者常对儿茶酚胺类药物反应性降低，增大剂量又易导致心律失常、心肌缺血甚至免疫抑制等副作用[4-5]。寻求儿茶酚胺的替代药物在心外科术后VS的治疗中具有重要意义。特利加压素(terlipressin，TP)是人工合成的血管加压素(arginine vasopressin，AVP)类似物，对血管加压素V1受体选择性更高，具有与后者类似的药效学特征，但药代动力学属性不同[6]。针对脓毒症休克患者的研究显示，TP可有效治疗儿茶酚胺无反应性休克，维持血流动力学稳定，且不提高不良事件发生率[6-9]。TP在CPB下心脏外科术后VS患者中的应用少有报道。本研究探讨TP治疗CPB下心脏外科术后VS的有效性和安全性。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取阜外华中心血管病医院2018年1月至2020年12月收治的择期CPB心脏外科术后VS患者为研究对象，按随机数表法分为试验组(TP组)与对照组(NE组)。VS诊断标准为：平均动脉压(mean artery pressure，MAP)<65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，中心静脉压(central venous pressure，CVP)<5 mmHg、系统血管阻力(systemic vascular resistance，SVR)<800 dynes·s·cm-5，心指数>2.2 L·min-1·m-2。本研究经阜外华中心血管病医院医学伦理委员会批准。

1.2 选取标准纳入标准：(1)符合心脏外科CPB术后48 h内出现VS表现或存在VS发生风险；(2)心脏外科术后患者；(3)年龄>18岁。排除标准：(1)有主动脉外科手术、心脏移植手术史；(2)术前严重心功能不全[射血分数(ejection fractions ，EF)<30%，接受升压药治疗、左心室辅助装置或主动脉内球囊反搏辅助]；(3)有严重阻塞性肺疾病、急慢性肠道缺血、外周血管病变(如雷诺病史)；(4)怀孕；(5)合并肿瘤。

1.3 研究方法

1.3.1常规干预 根据实际情况输注晶体及胶体液或血液制品。患者均留置肺动脉漂浮导管，接受心脏外科术后常规而严密的血流动力学、氧合情况的监测及调整。患者均接受乳酸(lactic acid，Lac)、血生化、血常规检测等。患者均接受适度镇痛镇静机械通气治疗。记录治疗中血管活性药的使用量及不良反应。两组患者麻醉诱导用药及术中维持用药相似。

1.3.2治疗方法 NE组接受NE治疗，当NE用量>0.4 μg·kg-1·min-1时加用TP。TP组接受TP静脉泵入，0.01～0.04 μg·kg-1·min-1，当TP用量>0.4 μg·kg-1·min-1时加用NE。调整药物用量使两组患者MAP维持在65～75 mmHg。治疗期间结合患者的血流动力学指标对用药剂量进行调整。

2 结果

2.1 一般资料两组患者年龄、体质量、性别构成比、术前EF、术前合并症情况、CPB时间、主动脉阻断时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者各时间点血流动力学、组织灌注指标比较

2.3 机械通气时间、ICU住院时间及总住院时间比较两组患者机械通气时间、ICU住院时间及总住院时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者机械通气时间、ICU住院时间及总住院 时间比较

2.4 不良事件发生率与28 d病死率比较TP组心脏外科术后VS患者心房颤动发生率和急性肾衰竭发生率较NE组低(P<0.05)。两组患者肠道缺血、指端末梢坏死发生率和28 d病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者不良事件发生率及28 d病死率情况比较[n(%)]

3 讨论

心脏外科术后VS严重影响临床预后，已引起广泛关注，其发生机制尚不完全清楚，可能与长时间CPB、左心功能下降、低温、术前使用血管紧张素转换酶抑制剂类药物、全身炎症反应等因素有关，体循环阻力的显著下降为其主要病理生理学特征。生理和病理生理学研究显示，血管紧张素系统对维持血管张力非常重要[10]。AVP是一种重要的低血压应激激素，可激活血管加压素受体(V1、V2、V3)、催产素受体、嘌呤受体等[11]。TP是人工合成的长效AVP，较后者有更长的半衰期，通过逐步释放的方式可使循环中的TP水平处于安全范围。不同于儿茶酚胺类的药理学机制，TP主要作用于血管平滑肌的V1受体引起血管收缩，特异性较高，在生理和病理状态下维持血管张力[12]。研究表明，心脏外科术后VS的发生可能与机体AVP消耗、生成和释放减少有关[13-16]。

本研究结果表明，相比单用NE，联合使用低剂量TP能改善心脏外科术后VS患者的血流动力学，提高组织灌注，减少NE用量，不提高不良事件(肢端末梢缺血、胃肠道缺血、心肌缺血、肾功能异常等)发生率。TP对主要临床结局(机械通气时间、ICU住院时间、总住院时间、28 d病死率等)的影响与NE组相比，差异无统计学意义。本研究结果显示，小剂量TP应用可增加尿量，降低心房颤动发生率。心房纤颤是心外科术后常见的室上性心律失常类型，其病理生理机制复杂，影响因素众多，炎症反应增加对心房肌细胞β1受体的交感刺激直接导致心外科术后心房颤动的发生[17]。NE可通过β1受体增加肾上腺素能刺激，从而提高心房颤动发生率。本研究中，TP组心房颤动发生率较低，可能与减少儿茶酚胺暴露及增加副交感活性有关。急性肾衰竭是VS最重要的并发症之一，本研究中其发生率为25%。TP组急性肾衰竭发生率低于NE组，原因可能为TP通过V1受体对肾出球小动脉的影响大于入球小动脉，从而提高肾滤过分数，有利于肾功能的恢复与保持，而NE通过α-1受体作用于肾入球小动脉，降低肾小球滤过压和滤过率[18]。另外，TP还可通过提升MAP进而增加肾小球灌注压和血流量，增加肾小球滤过率。TP的全身血流动力学效应和肾AVP受体刺激可能有助于肾功能改善，但应在器官衰竭进展之前尽早应用。

综上所述，对于心脏外科CPB术后发生VS患者，静脉输注低剂量TP可以稳定血流动力学，保证重要器官的血流灌注，有助于改善肾功能，减少儿茶酚胺类药物的需要量，不会提高严重不良反应发生率，为临床治疗的一种新途径。需要指出的是，心脏外科术后VS患者的预后受到多种因素的影响，患者术前的心功能状态、各临床中心的手术策略、体外转流技术、ICU团队水平等均会影响临床结局。另外，缩血管活性药物的应用可以使外周阻力增加，心脏后负荷加重，可能对严重心功能障碍患者造成致命性的损害。临床实践中，尤其需要重视流量、压力与阻力等指标的动态监测与调整。本研究样本量少，相关结论需要更高质量的多中心临床研究进行验证。