原发性血小板增多症患者并发心脑血栓性疾病的危险因素

刘泽华，何飞，张豪，张金

(1.郑州大学第一附属医院 心内科，河南 郑州 450052；2.新乡医学院三全学院，河南 新乡 453003)

原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)是慢性骨髓增生性疾病的一种，以外周血小板水平异常增高、骨髓中巨核细胞增殖异常旺盛且血小板成堆出现为特点，出血和血栓形成是其主要临床表现[1]。ET患者的血栓性并发症是其主要死亡原因，严重影响患者的生活质量[2]。ET的血栓性并发症可以是动脉或静脉的，包括卒中、短暂性脑缺血发作、冠状动脉缺血、肺栓塞或深静脉血栓形成[3]。国内外关于ET患者并发冠心病和脑梗死的研究较少，且大多为个案报道，对其并发症危险因素认识不足。本研究旨在探究ET患者并发心脑血栓性疾病的危险因素，以指导临床对存在相关危险因素的患者进行早期干预，减少心脑血管事件的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究为回顾性研究，选取郑州大学第一附属医院2012年1月至2020年6月收治的134例ET患者为研究对象，根据是否并发心脑血栓性疾病将其分为病变组(80例)和对照组(54例)。ET的诊断由血液内科医生完成，根据2016年世界卫生组织诊断标准[4]进行诊断。本研究中心脑血栓性疾病包括冠心病和脑梗死。纳入标准：(1)冠心病的诊断参照第8版《内科学》诊断标准[5]，由心血管内科医生完成，通过冠状动脉计算机体层摄影血管造影(computer tomographic angiography，CTA)检查或冠状动脉造影检查证实；(2)脑血管病的诊断由神经内科医生完成，患者有临床症状且经头颅CT或磁共振证实[6]。排除标准：(1)临床资料不完整；(2)合并严重肝、肾功能异常的其他恶性肿瘤；(3)有继发性血小板增多症、感染、结缔组织病、肿瘤转移、淋巴增生性疾病、组织损伤(脾切除及其他外科手术)、缺铁性贫血。

1.2 观察指标(1)基线资料：包括性别、年龄、吸烟史、高血压病史、既往血栓史(四肢动静脉血栓和发生于脑、肺、心、肝、脾、肠系膜或肾血管的血栓)；(2)一般检查：包括外周血血小板计数、血液生化指标；(3)冠状动脉造影及冠状动脉CTA结果；(4)头颅CT或磁共振结果；(5)骨髓液涂片及病理诊断结果、JAK2V617F基因突变结果，其中JAK2V617F基因的检测由骨髓液提取骨髓细胞基因组DNA，通过实时定量聚合酶链反应检测JAK2V617F基因突变。

2 结果

2.1 患者基线资料比较两组患者性别、吸烟率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。病变组患者年龄、高血压发病率、既往血栓史及脾大的发生率均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 患者临床指标比较两组患者血小板计数、血红蛋白水平、空腹血糖水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。病变组患者白细胞计数、JAK2V617F突变率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床指标比较

2.3 ET患者并发心脑血栓性疾病的多因素logistic回归分析以有、无心脑血栓性疾病为因变量，将表2中差异有统计学意义的指标纳入作为自变量并赋值。见表3。多因素logistic回归分析显示，年龄、白细胞计数、高血压、JAK2V617F突变、血栓史是ET患者并发心脑血栓性疾病的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表3 变量赋值

表4 ET患者并发心脑血栓性疾病的多因素logistic回归分析

3 讨论

ET是一组以血小板及骨髓巨核细胞增多为特征的骨髓干细胞恶性克隆性增殖性疾病，可通过血小板活化及凝血功能受损引发血栓形成及出血倾向，容易导致包括卒中、短暂性脑缺血发作、冠状动脉缺血、肺栓塞等在内的血栓性并发症[3]。其中，脑血管事件的发生率最高，其次是心血管事件，心脑血管并发症是ET患者死亡的主要原因，因此，早期识别其危险因素并进行早期干预尤为重要[7]。

国外相关研究表明，高血压是ET患者发生动脉缺血性并发症的危险因素[8]。本研究中，病变组高血压发病率较对照组高，且logistic回归分析显示高血压为其危险因素。高血压能够导致动脉粥样硬化的发生，从而引起各种心脑血管疾病，该研究对研究对象尸检后发现并无明显动脉粥样硬化的存在，考虑ET合并动脉缺血性并发症并非动脉粥样硬化所致，具体机制有待进一步研究证实[9]。

相关研究表明，JAK2V617F基因突变是ET患者合并血栓性并发症的危险因素，且突变量与其相关[10]。JAK2属于JAK家族，是一种与骨髓造血相关的酪氨酸激酶，JAK2V617F突变引起JAK2蛋白过度磷酸化，JAK-STAT信号通路激活，使得炎症、免疫相关基因过度表达，而炎症反应是动脉粥样硬化及血小板活化的驱动因素，提示其可能是ET患者并发心脑血栓的发病机制之一。本研究中病变组JAK2V617F突变阳性率高于对照组，证实JAK2V617F突变与ET患者发生心脑血栓事件相关。另一方面，JAK2V617F突变阳性者就诊时白细胞计数水平高于阴性者，而白细胞计数增高本身也可促进血栓形成，其机制可能为ET患者的白细胞常常处于激活状态，白细胞激活后可通过产生和分泌促凝物质、与激活的血小板相互作用、与血浆中的促血栓物质相互作用等机制促进血栓形成，因此，ET患者心脑血管事件的发生可能是高白细胞计数与JAK2V617F突变相互作用的结果[11-13]。但也可能存在其他机制，例如，有研究显示，JAK2V617F突变阳性患者的凝血功能较对照组异常，猜测JAK2V617F突变可能作用于凝血途径从而导致心脑血管并发症的发生，但具体机制尚未明确[14-15]。

ET的危险分层旨在评估发生血栓性并发症的可能性，其将年龄大于60岁和既往存在血栓史定义为高风险[16]。国内外研究表明，不同年龄段的女性ET患者心脑血管疾病的发生率与男性不同，提示性别及年龄可能与ET患者并发心脑血管疾病相关[7,17]。本研究显示年龄是ET患者发生心脑血栓性疾病的危险因素，与国外研究相符，但本研究不足之处在于未能对不同年龄段患者进行分析。既往血栓史是ET患者血栓事件公认的危险因素，本研究进一步证实了其在心脑血管事件中的作用，因此，在临床工作中需警惕既往存在血栓史的ET患者，预防其心脑血管并发症的发生[15,18]。此外，本文尚存在不足之处，因样本例数偏少，未能对病变组进行详细分组，需在今后的研究中进一步探究。

综上所述，年龄、白细胞计数、高血压、JAK2V617F突变、血栓史是ET患者合并心脑血栓性疾病的危险因素。合并上述危险因素的ET患者可接受栓塞风险评估及干预，以降低心脑血栓栓塞事件的发生率。