基于SEER数据库的食管癌患者特定器官转移的预后模型：列线图

常金明，朱光

(郑州大学第五附属医院 胸外科，河南 郑州 450000)

美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果(the surveillance, epidemiology, and end results program，SEER)数据库癌症统计数据显示，2018年美国估计有49 450人患有食管癌，预计2021年将新增19 260例，15 530人死于该疾病。该病早期症状不明显，诊治较晚，半数食管癌患者患有转移性疾病，大多数局部晚期患者最终发展为转移性疾病。随着多学科治疗及多种联合治疗模式的发展，患者的生存率显著提高[1]，但大多数患者接受姑息治疗，晚期食管癌患者的生存状态并未得到有效改善[2]。列线图是方便预测和量化单个患者出现某种临床事件概率的工具，有助于患者的个体化评价及针对性治疗，目前针对转移性食管癌患者预后的预测模型大多集中在观测转移的淋巴结区域及数量、是否发生器官转移以及转移的数量等[3-6]，缺乏针对明确转移器官的预测模型。因此，本研究基于SEER数据库的患者信息，建立预测特定器官转移的食管癌患者生存状态的列线图，更有针对性地反映患者的生存状态。

1 资料与方法

1.1 一般资料使用SEER*Stat 8.3.9软件，从SEER数据库选取2010—2015年诊断为食管癌的患者。选取标准：(1)按照《国际疾病分类肿瘤学分册》第3版组织学诊断为食管癌且发生相关器官(骨、脑、肝、肺)转移；(2)有且仅有1种原发性恶性肿瘤。排除标准：(1)腺癌和鳞癌以外的病理学类型；(2)临床资料不完整。

1.2 结局事件的定义食管癌患者的特异性死亡指以食管癌为根本原因的最终死亡。本研究的终点是癌症特异生存(cancer-specific survival，CSS)，指食管癌患者的初始诊断和发生食管癌特异死亡之间的时间间隔。

1.3 统计学方法使用R 4.0.4软件将全部数据资料按7∶3随机分为训练集和验证集，采用χ2或者Fisher确切概率法检验。使用SPSS 26.0统计软件进行单因素及多因素Cox回归分析，将P<0.1的变量指标纳入R软件用于列线图预测模型的构建与验证。利用受试者工作特征曲线 (receiver operating characteristic curve，ROC)下面积(area under the curve，AUC)值来评价模型的区分度，越接近1表明该模型区分度越好，校准曲线越接近45°对角线表明拟合程度越好，临床决策曲线(decision curve analysis，DCA)的阈值概率和净效益越大表明实用性越强。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料共纳入7 329例患者，平均年龄65.39±11.07岁。CSS中位数为13个月，1、2、5 a生存率分别为52.7%、28.8%、6.2%。训练集和验证集的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 患者的人口学和临床病理特征

2.2 单因素及多因素Cox回归分析单因素Cox回归结果显示，年龄、种族、肿瘤部位、Grade分级、TNM分期、病理类型、手术与放疗、化疗、骨转移、肝转移、脑转移、肺转移、肿瘤大小与患者的CSS有关(P<0.05)。将上述指标纳入多因素Cox回归方程，结果显示，除病理类型外，其余变量均是发生器官转移的食管癌患者CSS的独立预后因素(P<0.05)。见表2。

表2 训练集中影响食管癌患者生存的单因素及多因素Cox回归分析

表2(续)

2.3 列线图预测模型的构建将多因素Cox回归筛选出的变量指标纳入预测模型，绘制列线图(见图1)。单个变量的不同赋值对应不同得分，所有变量得分相加为总得分，根据总得分情况，可找出相应的1、2、5 a生存率，即为该患者的预测生存率。

图1 预测食管癌患者1、2、5 a CSS 的列线图

2.4 列线图预后模型评价利用AUC对构建的预测模型进行区分度的评价，结果显示，预测1、2、5 a CSS的AUC值分别为0.805、0.803、0.809(见图2)。构建列线图预后模型校准图(见图3)。该模型展示了预测和实际观测的1、2、5 a CSS的概率，实际校准线与参考曲线较为接近，显示该模型预测性能较好。

2.5 列线图预后模型的临床实用性评价采用DCA对构建的列线图预后模型进行实用性评价，并与第8版TNM分期进行对比。结果显示，在训练集和验证集中，该预测模型均表现出良好的潜在临床效果，其阈值概率和净效益均接近并优于第8版TNM分期。见图4。

图2 食管癌患者1、2、5 a生存预测的ROC曲线

A、B、C 分别为训练集食管癌患者的1、2、5 a的生存预测校准图； D、E、F分别为验证集食管癌患者的1、2、5 a的生存预测校准图。

A为训练集的DCA曲线；B为验证集的DCA曲线。

3 讨论

TNM分期系统广泛用于确定食管癌患者的治疗方式及预测预后，对于患者选择辅助治疗及术后治疗方案至关重要，但是该系统不能准确预测发生具体器官转移患者的生存情况，且容易发生分期迁移[7]，本研究建立预测模型中的TNM分期参考第8版分期系统建立[8]，并比较两者之间的预测效力。

本研究通过单因素和多因素Cox回归分析，将年龄、种族、肿瘤部位、Grade分级、TNM分期、手术与放疗、化疗、骨转移、肝转移、脑转移、肺转移、肿瘤大小确定为预测食管癌患者CSS的重要因素，与既往报道[9-11]一致。

除TNM分期外，本研究中列线图显示是否接受化疗及是否存在肺转移对食管癌患者预后的影响最大。在训练集中，发生远处器官转移的男性患者的占比(80.59%)远高于女性患者(19.41%)，但Cox回归结果显示，性别不是发生器官转移患者CSS的独立危险因素。有研究显示，当考虑年龄和组织学时，男女腺癌的CSS没有差异，在鳞状细胞癌远处转移队列中，只有年龄小于55岁的女性比男性有更长的CSS，该结论仍需进一步验证[12]。训练集中发生肺转移的患者达到99.77%，远超其他 3个器官转移的概率(骨转移6.24%，脑转移1.70%，肝转移12.79%)，由此可见，需要重点监测食管癌患者肺部转移情况。有研究报道了食管癌肺转移性肿瘤患者接受手术切除的安全性和有效性[13-14]。如果预后不良患者复发率较高，则应考虑肺切除术后的全身辅助化疗。国家综合癌症网络指南建议化疗作为发生转移的食管癌患者的一线治疗手段。从本研究的列线图可以看出，化疗是食管癌患者CSS的最有力的预测因素之一。整体来看，大多数临床试验都表明化疗与转移性食管癌患者的生存益处呈正相关[15-17]，而且能改善患者的生活质量和预后[18-19]。然而目前对于已发生器官转移的食管癌患者，尚无统一的化疗方案，且SEER数据库缺乏患者的化疗细节，无法进行更细致的研究。

此次建立的列线图在预测特定器官转移食管癌患者的生存状态方面表现出了良好的区分度和一致性，通过ROC曲线、校准图、DCA曲线以及验证集得到了很好的证实，且DCA曲线图显示，该列线图的预测表现要优于第8版的TNM分期，具有较高的净受益。但本研究也存在局限性，例如SEER数据库的数据具有追溯性，存在不可避免的混杂因素，需要进一步的前瞻性研究进行验证。

综上，本研究构建了一个新的预测模型，以帮助临床医生了解发生相应器官转移的食管癌患者的生存风险，该模型易于使用，并且具有相对较高的精确度。通过估计发生相应器官转移的生存风险，临床医生可以通过个性化的影像学检查监测患者，并提供更好的个体化治疗方案。