紫草油预防急性放射性皮炎的Meta 分析

彭玲英，曾谷清，郑 雅，曹晗琪，倪晓燕，潘荣佳，王傲一，年 芳

（1.南华大学护理学院，湖南 衡阳 421001；2.新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐 830054）

放射性皮炎（radiation dermatitis，RD）是由于放射线（主要是β 和γ 射线及X 线）照射引起的皮肤黏膜炎症性损害[1，2]。急性放射性皮炎多出现于放射治疗后2～3 周，可持续至治疗结束1～2 个月[3]。研究表明[4]，放疗过程中高达90%～95%的患者会出现不同程度的急性放射性皮炎。临床医务人员一直在不断探索急性放射性皮炎的预防手段，目前临床上尚无预防急性放射性皮炎的首选药物或标准方案[5，6]。紫草油是以油为浸出溶液和方法浸提紫草中有效成分，制成的一类药剂，也是目前临床研究较多的一类预防急性放射性皮炎的药剂。紫草油在各类皮炎预防、皮肤湿疹预防、新生儿红臀预防等展现出了其低毒、高效、价廉、易保存等优势[7-9]。研究表明[10，11]，紫草油也可适用于急性皮炎、湿疹等炎性皮损的预防，但有关临床上采用紫草油预防急性放射性皮炎的确切预防效果当前仍存在争议。本研究旨在收集紫草油预防急性放射性皮炎相关的研究，利用Meta 分析的方法对紫草油预防急性放射性皮炎的预防效果进行客观的评价，以期为临床急性放射性皮炎的预防以及紫草油的应用提供循证依据。

1 资料与方法

本系统评价遵循“系统评价和Meta 分析的首选报告项目清单”（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Checklist，PRISMA）。

1.1 文献检索 计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中国生物医学文献服务系统（Chinese Biomedical literature Service System，CBM）、维普、万方和中国知网数据库自建库以来至2020 年1 月公开发表的与紫草油预防急性放射性皮炎相关的研究，同时手工检索纳入文献的参考文献。中文检索词包括：放射性皮炎、辐射性皮炎、辐射性皮肤炎、紫草油、复方紫草油等。英文检索词包括Radiodermatitides、Radiodermatitis、radiation dermatitis、Zicao oil、Gromweel oil、Comfrey oil、Borage oil、arnebia root oil 等。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 被检索文献为数据库建库以来至2020 年1 月1 日公开发表的文献，文献来源不受限制，文献语种为中文或英文。研究类型：临床对照试验；纳入文献研究对象为确定要接受放射治疗的肿瘤患者；干预措施为放射区皮肤使用紫草油预防急性放射性皮炎，对照措施为使用其它预防方式或常规方式（如：皮肤清洁）进行处理。结局评价指标参考美国放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）对急性放射性皮炎的分级标准[3]，是将Ⅰ级皮炎发生率，Ⅱ级及以上皮炎皮炎发生率，皮炎总发生率这3 个指标作为结局评价标准，其中Ⅱ级及以上皮炎皮炎发生率作为最主要的结局评价标准。

1.2.2 排除标准 对于干预效果数据不足，统计学方法应用不准确，主要结局指标不明确，结局评定不规范，设立对照组但两组之间不具有可比性，相关综述性报告文献、评论、信件、会议摘要、个人意见、书籍章节、回顾性研究、描述性研究、案例报告或案例系列及重复发表的文献。

1.3 资料提取与质量评价

1.3.1 文献筛选 获得所有参考文献后，使用End－Note X9 剔除重复文献。文献筛选分为初筛，全文筛选两部分。初筛是通过阅读标题和摘要选择符合纳入标准的文献，剔除明显不相符的文献。全文筛选是通过下载所有初筛后符合要求的文献，按照纳入和排除标准阅读所有符合要求的文献全文，排除不符合纳入标准的文献。如有数据不全或是内容缺失的情况，通过联系作者获得缺失的信息。最后确定纳入研究的文献数目。

1.3.2 数据提取 从所选文献中收集的数据包括：研究特征（作者、发表年份、研究类型、方法）、人口特征（样本大小）、干预特征（组）、主要结局、急性放射性皮炎分级判断标准及结局特征（结果）。如果所需数据不完整，则尝试与作者联系以获取任何相关的缺失信息。

1.3.3 质量评价 使用Cochrane 偏倚风险评估工具从（序列产生、分配隐藏、双盲实验、效应指标盲检、不完整结局、选择性报告、其他偏倚）7 个方面评估被纳入文献的偏倚风险。偏倚风险分为低，高或不清楚。整个文献筛选、数据提取与质量评价的过程都由两名研究人员独立执行完成，每个过程中的任何分歧都需通过两位研究人员讨论协商解决，若无法达成共识，则由第3 位研究人员做出最终决定。

1.4 统计学方法 采用Review Manger 5.3 对纳入的研究的结果进行数据整理和分析。被纳入研究的总体数据组合是通过描述性综合进行的。研究在设计、干预和结果方面是可组合并且相对同质时，则使用Meta 分析对数据进行统计汇总。对相同干预措施及相同疗效指标的研究进行异质性评价，如P≥0.05，I2≤50%，表示研究间异质性较小，可采用固定效应模型进行分析，如果P＜0.05，I2＞50%，表示研究间异质性较大，应先分析异质性的来源，如研究设计类型、研究对象或干预措施、对照措施等的差别，如具有较大的异质性，可采用随机效应模型合并结局指标，但需谨慎解释研究结果。所有资料均采用95%的可信区间（CI）表达。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过8 个电子数据库和手工检索一共检索到149 篇文献，总共有9 篇文献被纳入系统评价，具体检索过程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 9 篇文献的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险结果 纳入9 篇关于紫草油预防急性放射性皮炎的RCT，其中曾海[17]文献质量较高，序列产生被评估为低风险；8 篇文献[12-16,18-20]由于未明确提出试验按照随机分配原则进行分组，故随机序列产生项的评估为不清楚；所有文献的分配隐藏和效应指标盲检评估为不清楚；所有文献均未采用双盲，因受试者对干预手段不能采用盲法操作，因此双盲实验评估为低风险；所有文献的试验结果的选择性报告和其他偏倚风险指标均为低风险。纳入文献信息对照Cochrane 系统评价标准对纳入其偏倚风险进行综合评价，见图2。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 两组Ⅰ级皮炎发生率比较 共纳入8 项研究[12-18,20]对Ⅰ级皮炎发生率进行了分析，研究类型均为RCT，Meta 分析显示各研究间统计学有异质性（P＜0.01，I2=91%），故采用随机效应模型，结果显示紫草油组Ⅰ级皮炎发生率与对照组比较，差异无统计学意义[OR=1.88，95%CI（0.71，5.00），P=0.21]，见图3。

表1 纳入研究的基本特征

图2 偏倚风险总结图

2.4.2 两组Ⅱ级及以上皮炎发生率比较 共纳入8 项研究[12-18,20]对Ⅱ级及以上皮炎发生率进行了分析，研究类型均为RCT，Meta 分析显示各研究间统计学有异质性（P＜0.01，I2=65%），故采用随机效应模型，结果显示紫草油组Ⅱ级及以上皮炎发生率小于对照组，差异有统计学意义[OR=0.26，95%CI（0.14，0.44），P＜0.01]，见图4。

2.4.3 两组皮炎总发生率比较 共纳入9 项研究[12-20]对皮炎总发生率进行了分析，研究类型均为RCT，Meta 分析显示各研究间统计学无异质性（P=0.23，I2=31%），故采用随机效应模型，结果显示紫草油组皮炎总发生率小于对照组皮炎总发生率，差异有统计学意义[OR=0.07，95%CI（0.02，0.25），P＜0.01]，见图5。

2.5 敏感性分析 采用逐一剔除的方式对纳入的研究的皮炎发生率进行敏感性分析，Meta 分析结果未发生显著改变，提示结果较为稳健。

图3 Ⅰ级皮炎发生率森林图

图4 Ⅱ级及以上皮炎发生率森林图

图5 皮炎总发生率森林图

3 讨论

放射性皮炎按照病程可以分为急性放射性皮炎和慢性放射性皮炎两种[22]，其中急性放射性皮炎多出现于放射治疗后2～3 周，照射野出现色素沉着、红斑、瘙痒、脱皮、水疱、糜烂等症状，严重皮肤毒性反应甚至可能导致放疗暂停与中断，严重者危及生命；且发生放射性皮炎，在增加患者经济负担的同时，也可能会对患者带来生理与心理上的不适。因此，如何预防放射性皮炎显得尤为重要，为了解决这一难题，临床上出现了不少用于治疗急性放射性皮炎的外用药物，这些局部外用药物是临床上治疗急性放射性皮炎的常用手段，但由于各种混杂因素的影响，其临床疗效并不理想，并且大多数药膏、药液、喷剂等都存在价格昂贵且不易保存等缺点。紫草油使用过程中未发现毒副作用，其疗效安全、可靠，并且使用方便，而用于治疗放射性皮炎的油类制剂则在众多药物中展现出了其独特的优势。

本研究收集了数据库PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、维普、万方和中国知网自建库以来至2020 年1 月公开发表的与紫草油预防急性放射性皮炎相关的研究，总体分析，本次系统评价一共纳入了9 篇文献，均为紫草油预防急性放射性皮炎的RCT，纳入文献存在一定的偏倚风险。8 篇文献[12-16,18-20]由于未明确提出试验按照随机分配原则进行分组，故随机序列产生项的评估为不清楚；所有文献的分配隐藏和效应指标盲检评估为不清楚；所有文献均未采用双盲，因受试者对干预手段不能采用盲法操作，所以双盲实验评估为低风险；所有文献的试验结果的选择性报告和其他偏倚风险指标均为低风险，整体文献质量处于中等偏上。但是由于纳入文献数量不足，可能会在加入更多大样本随机对照的高质量研究后，改变综合分析的结果，因此在用于临床参考时仍需谨慎。

此外，本研究中纳入文献为2000～2014 年的中文出版，所有选定的文献均为随机对照试验。为了评估放射性皮炎，主要采用的量表为RTOG 量表[3]，其中有一项研究[17]运用的是CTC3.0[21]标准，由于两量表的分级标准相似，因此不影响其研究结果的综合。其中，各个研究的评估者在评估放射性皮炎分级中可能出现的主观性，会导致各研究中评估放射性皮炎的结果存在一定偏差。对照组预防放射性皮炎的常规护理与药物有健康宣教、常规护理、皮肤清洁、擦涂生理盐水、擦涂比亚芬软膏、维生素B12溶液湿敷；干预组使用以紫草为主要成分的药油预防放射性皮炎。对照组的预防方法存在一定差异，可能导致研究结果的综合分析出现偏差，引起分析结果的异质性高。本次Meta 分析共纳入9 项研究[12-20]，共计1624 例患者，从Ⅰ级皮炎发生率，Ⅱ级及以上皮炎发生率，皮炎总发生率等方面进行了分析，结果显示两组Ⅰ级皮炎发生率比较，差异无统计学意义[OR=1.88，95%CI（0.71，5.00），P=0.21]；紫草油组Ⅱ级及以上皮炎发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.26，95%CI（0.14，0.44），P＜0.01]；紫草油组皮炎总发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.07，95%CI（0.02，0.25），P＜0.01]。研究表明[22，23]，放疗过程中高达90%～95%的患者会出现不同程度的急性放射性皮炎，随着新技术的应用，放疗患者生存率显著提高，急性放射性皮炎的发生率也呈上升趋势。由于Ⅰ级皮炎的发生率过高，目前暂时没有发现对于Ⅰ级皮炎预防效果较好的药物与方法，因此大多数研究主要关注二级及以上皮炎的发生结果，可能是导致本研究结果的主要原因。该研究存在以下局限：①纳入文献数量不足；②纳入文献质量中等偏上，但是部分合并结果基于较大异质性和较高敏感性研究得到的，导致证据等级较低；③各纳入文献的肿瘤类型有所不同、放射治疗照射部位存在差异，可能是异质性的主要来源。

综上所述，紫草油在预防急性放射性皮炎的发生，延缓急性放射性皮炎的发展上表现出优势。目前，关于紫草油在预防急性放射性皮炎RCT 数量有限，合并结果呈较大异质性和较高敏感性，尚不能得出准确的循证医学推荐意见。目前该领域相关研究正在发展阶段，期待未来国内外能有大样本、高质量的RCT，为紫草油预防急性放射性皮炎提供更为确切的循证医学证据。