磷酸肌酸钠对难治性精神分裂症患者无抽搐电休克治疗后认知功能的影响

李美凤，李元海，夏晓琼

（1.安徽医科大学附属巢湖医院麻醉科，安徽 巢湖 238000；2.安徽医科大学第一附属医院麻醉科，安徽 合肥 230032）

精神分裂症（schizophrenia）是精神科最常见的慢性精神疾病之一，是一个全球性的公共卫生问题[1]。据报道[2，3]，在世界范围内其患病率为1%，其中难治性精神分裂症占15～30%[3]。神经认知缺陷是精神分裂症的一个核心病理特征，85%的精神分裂症患者存在认知功能障碍，包括注意力、记忆、速度处理和执行功能等方面的缺陷，对日常生活、社会功能和康复结果都有非常重要的影响[4]。电休克治疗是治疗各种精神疾病的有效方法，是常规药物治疗失败后的首选非药物治疗，常用于治疗难治性精神分裂症和复发性难治性躁狂症[5]。近年来无抽搐电休克（MECT）越来越广泛的用于精神分裂症的临床治疗，疗效确切，不良反应发生率低，既安全便捷又经济有效，但是对认知功能的影响还存在争议。脑源性神经营养因子（BDNF）与认知功能关系密切，神经炎症反应和神经元能量代谢障碍可导致认知功能障碍[6]。磷酸肌酸可透过血脑屏障，是神经元细胞能量代谢的重要物质之一，在中枢系统中，磷酸肌酸可缓冲能量供应，提高线粒体效率，作为抗氧化剂和神经保护剂，其在一系列认知功能中发挥重要作用[7]。研究表明[8，9]，短期补充磷酸肌酸可减少与精神疲劳相关的认知功能下降，可改善老年人的认知功能。因此本研究拟通过在MECT 治疗中补充磷酸肌酸钠，探讨磷酸肌酸钠对难治性精神分裂症患者MECT 治疗后认知功能的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年9 月～2020 年6 月在安徽医科大学附属巢湖医院精神科住院的难治性精神分裂症患者40 例，性别不限，年龄18～65 岁，体重45～80 kg。纳入标准：①符合美国精神障碍诊断与统计手册第4 版（DSM-VI）精神分裂症诊断标准；②阳性与阴性症状量表（PANSS）总分≥60 分；③病程≥5 年；④两类不同抗精神病药物正规足疗程治疗两年症状无好转或改善；⑤受教育年限大于5 年，中文读写无障碍；⑥近6 个月内无MECT 治疗史。排除标准：①严重的器质性病变、精神发育迟滞的患者；②合并其他精神疾病、神经系统疾病或物质依赖者；③娠妊或哺乳期妇女；④存在MECT 治疗的相关禁忌症；⑤对磷酸肌酸钠过敏者；⑥肾功能不全者。采用随机数字表法分成磷酸肌酸钠组（CPS 组）和对照组（C 组），每组20 例。两组年龄、性别、身高、体重、受教育年限、首发年龄、病程以及住院次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究已获安徽医科大学附属巢湖医院伦理委会批准，并与患者及其家属签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较（，n）

表1 两组一般资料比较（，n）

1.2 方法 所有受试者在MECT 治疗前均接受了标准的临床评估，CPS 组在入室30 min 前给予磷酸肌酸钠（吉林英联生物制药股份有限公司，批号：2019090662，规格：1 g）15 mg/kg 溶于100 ml 生理盐水静脉滴注；C 组给予100 ml 生理盐水静脉滴注，均30 min 输注完毕。每周进行2 次MECT 治疗，采用醒脉通多功能电休克治疗仪（Thymatron System IV 型，美国迈瑞公司）,常规双颞侧电极。所有患者在治疗前均进行了详细的体格检查和必要的理化检查，禁饮食水6 h，排空大、小便，取平卧位，静脉推注阿托品（安徽长江药业有限公司，批号：19101805，规格：0.5 mg/ml）1 mg，继予丙泊酚（北京费森尤斯卡比医药有限公司，批号：16NL5890，规格：10 mg/ml）1.5～2 mg/kg，待受试者失去意识，观察睫毛反射消失后静注氯化琥珀胆碱（西安汉丰药业有限责任公司，批号：1905281，规格：50 mg/ml）1～1.5 mg/kg，面罩和100%氧气辅助通气。待全身肌肉颤动消失后，置入口腔保护器，通电治疗，所有患者的MECT 情况相似（最高输送电荷量504 mc；输出电流0.9 A；频率10～70 Hz；脉冲宽度0.5 ms；最大刺激持续时间8 s）。治疗过程中监测心电图、血压、脉搏、呼吸及血氧饱和度，保证血氧饱和度不低于85%，治疗仪记录到脑电发作波视为有效治疗。每周一和周五治疗2 次，8 次为1 个疗程，每位患者治疗不少于1 个疗程。

1.3 观察指标 比较两组治疗前后阳性与阴性症状量表（PANSS）与重复性成套神经心理状态测验（RBANS）评分，及血清脑源性神经营养因子（BDNF）和C-反应蛋白（CRP）浓度。

1.3.1 PANSS 和RBANS 评分 于第1 次MECT 治疗前1 天和第2、4、6、8 次MECT 治疗后的第2 天上午08:00～09:00，由同一位不了解本研究的精神科医生对所有受试者进行PANSS 和RBANS 量表评价，并在1 h 左右完成，以获得当前精神症状严重程度和认知功能的测量值。PANSS 量表包括阳性症状、阴性症状及一般精神病理症状，采用7 级（1～7 分）记分法，分数越高表示症状越严重。RBANS 量表包含词汇学习、故事复述、图形临摹、图画命名、线条定位、词语流畅性、数字广度、编码、词汇回忆、词汇再认、故事回忆和图形回忆等12 个分测验，对认知功能的5 个维度（即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意、延迟记忆）进行评估；RBANS 中12 个分测验的计分方式如下：词汇学习0～40 分、故事复述0～24分、图形临摹0～20 分、线条定位0～20 分、图画命名0～10 分、词语流畅性0～40 分、数字广度0～16 分、编码0～89 分、词汇回忆0～10 分、词汇再认0～20 分、故事回忆0～12 分、图形回忆0～20 分，得分越低表示认知功能越差。

1.3.2 BDNF 和CRP 浓度 夜间禁食水之后，在第1 次MECT 治疗前1 d 收集基线肘静脉血液样本5 ml，在第2、4、6、8 次MECT 治疗结束后的第2 天,按照症状评估的相同时间段采集餐前静脉血液样本5 ml，血液样本通过离心分离（3000 r/min，20 ℃，10 min），取血清储存于-80 ℃冰箱，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒（厦门嘉慧生物科技有限公司）测定BDNF 浓度，采用乳胶增强免疫比浊法试剂盒（厦门嘉慧生物科技有限公司）测定CRP 浓度,具体实验步骤严格按照试剂盒所附说明书进行。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析，正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，重复测量设计的计量资料比较采用重复测量的方差分析。计数资料以（n）表示，采用χ2检验或Fisher 检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后不同时间点PANSS 评分比较 第1 次治疗前，两组PANSS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第2、4、6、8 次治疗后，两组阴性症状评分和阳性症状评分均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.2 两组治疗前后不同时间点RBANS 量表评分比较 第1 次治疗前，两组RBANS 量表总分及各因子评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第2、4、6、8次治疗后，两组RBANS 评分总分和各子评分高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3 两组治疗前后不同时间点血清BDNF 浓度比较第1 次治疗前，两组BDNF 浓度水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第2、4、6、8 次治疗后，两组BDNF 浓度高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.4 两组不同治疗时间点血清CRP 浓度比较 第1次治疗前及第2 次治疗后，两组血清CRP 浓度水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第4 次治疗后CRP 浓度高于其他治疗时间点，且CPS 组低于C组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表2 两组阳性与阴性症状量表（PANSS)评分比较（，分）

表2 两组阳性与阴性症状量表（PANSS)评分比较（，分）

注：与第1 次治疗前比较，aP＜0.05；与C 组比较，bP＜0.05

表3 两组RBANS 量表评分比较（，分）

表3 两组RBANS 量表评分比较（，分）

注：与第1 次治疗前比较，aP＜0.05；与C 组比较，bP＜0.05

表4 两组治疗前后不同时间点血清BDNF 浓度比较（，ng/ml）

表4 两组治疗前后不同时间点血清BDNF 浓度比较（，ng/ml）

表5 两组治疗前后不同时间点血清CRP 浓度比较（，mg/L）

表5 两组治疗前后不同时间点血清CRP 浓度比较（，mg/L）

3 讨论

认知功能受损是精神分裂症的一个核心特征，大部分患者存在持久的认知功能损害，如何改善精神分裂症患者的认知功能受损，是目前精神科研究的重要课题之一。MECT 对难治性精神分裂症患者的治疗效果显著，然而该治疗方法对患者认知功能功能的影响国内外存在不同报道[10，11]。有研究发现[12，13]，精神分裂症患者在额叶、颞叶、基底神经节和海马体中发现代谢功能、神经元密度和细胞完整性受损，代谢活动的减少降低了大脑有效产生或处理神经信号的能力，这可能是导致患者认知功能受损的原因。同时，在精神疾病中观察到的ATP 浓度下降，可导致细胞内钙（Ca2+）的积累，自由基和活性氧的形成，最终导致线粒体因氧化应激而受损[14，15]。磷酸肌酸直接参与了脑磷脂及氨基酸的合成过程，可促进神经细胞和脑血管的修复和再生[16]。研究表明[17]，与健康对照组相比，精神分裂症患者的肌酸和磷酸肌酸均显著降低。与代谢过程受损的证据相一致的是，在精神分裂症患者的情绪和执行大脑区域也观察到了肌酸-磷酸肌酸通路的异常[15]。因此，本研究在MECT 治疗过程中外源性补充磷酸肌酸钠，探讨磷酸肌酸钠对难治性精神分裂症患者MECT 治疗后患者认知功能的影响。

BDNF 作为中枢神经系统中最丰富的神经营养因子，参与中枢神经系统的发育、多巴胺能神经元的活动及突触和神经的生成过程。研究表明[18]，在治疗前，精神分裂症患者血清BDNF 浓度低于正常人群；治疗后，患者血清BDNF 浓度水平接近正常人群，且患者精神症状好转，认知功能的得到改善，故血清BDNF 可作为精神分裂症治疗过程中疗效和安全性的生物标志物。本研究结果显示，治疗后两组PANSS评分均较治疗前降低，RBANS 各指标评分较治疗前增高，BDNF 浓度较治疗前升高，且CPS 组优于C 组（P<0.05），表明经过MECT 治疗后，患者的精神症状及认知功能损伤明显好转，与Seow LSE 等[19]研究结果一致。MECT 使患者处于高应激状态，因此机体血清CRP 浓度较高，故MECT 治疗后，两组CRP 浓度均升高，加入磷酸肌酸钠后，CPS 组CRP 浓度低于C组（P<0.05），表明磷酸肌酸钠具有抗炎抗应激作用。以上结果均表明在MECT 治疗过程中补充磷酸肌酸钠可改善难治性精神分裂症患者的精神症状及认知功能，可能与其独特的提供外源性能量、神经保护及抗氧化作用有关。神经心理测试是评定认知功能的常用方法，RBANS 量表在人群中具有良好的效度和信度[20]，在精神分裂症患者的认知功能评估中具有良好的效果[21]。本研究采用RBANS 量表作为认知功能的评价指标，可较全面的评价认知功能。由于患者需要重复多次进行神经精神功能检测，测试结果常会出现一定程度的改善，称为练习效应。练习效应使得直接比较两组治疗后的测试成绩并不能准确反映认知功能的改变情况，同时也应考虑抗精神病药物对患者检测结果及认知功能的影响。

综上所述，磷酸肌酸钠可提高难治性精神分裂症患者MECT 治疗后的血清BDNF 浓度水平，提高RBANS 评分，降低PANSS 评分，改善患者的认知功能，进一步阐明了磷酸肌酸在认知功能中的重要作用，补充磷酸肌酸有可能作为治疗精神分裂症的辅助手段。