血清醛固酮水平对持续性心房颤动患者首次导管消融术后复发的预测价值

杨文武，宁 彬

心房颤动(房颤)作为最严重的房性心律失常，是脑卒中和血栓栓塞的重要危险因素，导管消融相对于抗心律失常药物能更明显降低患者的心血管疾病住院率及脑卒中发生率[1]。近年来导管消融在改善患者症状及维持窦性心律方面优于传统抗心律失常药物，得到了广泛的认可[2]。持续性房颤定义为持续时间超过7 d的房颤，其电生理及病理生理学机制较为复杂且尚未完全阐明。目前，导管消融术式在日臻完善，但持续性房颤的晚期复发率相对于阵发性房颤仍较高[3]。寻找合适的生化标志物预测术后复发及提供术前干预方案以降低消融术后复发率是当前研究的热点。醛固酮有独立于高血压致心肌纤维化的作用，通过促进结构改变诱发房颤[4]。醛固酮与房颤的发生、发展密切相关，但与射频消融术后房颤复发关系研究较少。本文旨在分析术前血清醛固酮水平与射频消融术后房颤复发的关系，并阐述可能的相关机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 连续选取2018-10～2019-09住院首次接受射频消融治疗的持续性房颤患者51例为研究对象，其中男25例，女26例，年龄(63.53±8.02)岁。纳入标准：(1)研究对象均满足持续性房颤的相关诊断标准，且有射频消融指征[5]。(2)18岁<年龄<75岁，首次接受导管消融。(3)均无器质性心脏病，且左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)≥50%。(4)均签署知情同意书。排除标准：(1)经食管超声显示左心房及左心耳血栓形成，且有抗凝禁忌患者。(2)未控制的甲状腺功能异常。(3)严重的肝、肾功能不全及感染性疾病。(4)服用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙离子通道阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂类药物。

1.2术前准备 (1)完善术前检查，血常规、尿常规、大生化、甲状腺功能、氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro B type natriuretic peptide,NT-proBNP)、体表及动态心电图检查，术前1 d行心脏彩超及经食管超声心动图检查；醛固酮测定(普食)，立位10点采血。(2)所有患者均口服抗凝药至少3周，并保持国际标准化比值在2.0～3.0之间。(3)术前停用抗心律失常药物至少5个半衰期，不包括胺碘酮。

1.3导管消融 选择右侧股静脉在局麻下穿刺置入鞘管，送入10极电极导管至冠状窦，后置入2枚长鞘(圣尤达，SL0)，穿房间隔2次，穿刺成功后首剂予肝素100 IU/kg，术中每小时静脉通路追加肝素1 000 IU。后分别置入高密度标测导管(强生公司)及冷盐水灌注大头电极(强生公司)，在电生理导航三维标测系统(强生公司)指导下进行肺静脉及左房建模，术中利用逐点消融法进行环肺静脉电隔离，终点为肺静脉与左心房形成双向阻滞，必要时加做线性消融(顶部加底部线、二尖瓣峡部线、三尖瓣峡部线等)，若未能转复成功则行电复律。消融功率35～40 W、消融指数(Ablation Index,AI)值350～500，温度上限43 ℃，时间20～30 s。盐水灌注速度23 ml/min。

1.4术后处理及随访 (1)观察患者血压、心电图及有无胸闷气喘等症状。术后服用胺碘酮3个月，继续服用抗凝药物2个月，对于房颤血栓危险度评分≥2分患者推荐长期抗凝。(2)术后电话及门诊随访1年，随访至少4次(1、3、6、12个月)，每次行常规心电图检查，术后6个月及12个月行动态心电图检查。患者疑似有房颤症状时立即就近行心电图检查。房颤复发：消融术后3个月后发生的房颤、房扑、房速，持续时间>30 s。术后3个月为“空白期”，3个月内的复发不计入总复发率内。根据房颤是否复发，分为未复发组与复发组。

1.5观察指标 详细记录两组患者一般临床资料，包括性别、年龄、身高、体重、房颤病程、烟酒史、高血压病史、糖尿病史等，记录患者心脏超声射血分数。术前血清醛固酮水平、NT-proBNP，采用化学发光免疫分析法测定，检测仪器和试剂为罗氏公司Elecsys 2010全自动电化学发光免疫分析仪与试剂盒。

2 结果

2.1两组患者基本资料比较 术后随访1年，入选的51例患者，复发19例，复发率为37.3%。复发组与非复发组患者在性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、体质量指数(body mass index，BMI)、射血分数方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，而在房颤病程、血清醛固酮、NT-proBNP方面比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2影响术后复发的多因素logistic回归分析结果 logistic回归分析结果显示血清醛固酮较高(OR=1.037,95%CI：1.011～1.064,P=0.005)、房颤病程较长(OR=1.163,95%CI：1.037～1.305,P=0.010)、NT-proBNP较高(OR=1.012,95%CI：1.002～1.022,P=0.014)是持续性房颤射频消融术后复发的独立预测因素。见表2，3。

表1 两组患者基本资料比较

表2 研究变量及赋值

表3 多因素logistic回归分析结果

2.3术前血清醛固酮水平预测复发的价值 ROC曲线分析结果显示，术前血清醛固酮水平预测持续性房颤射频消融术后复发的曲线下面积为0.752，95%CI为0.611～0.862,P<0.001。术前血清醛固酮水平最佳截断值为136.43 ng/dl，此值预测术后复发灵敏度为84.2%，特异度为56.3%。见图1。

图1 术前血清醛固酮水平与术后房颤复发的ROC曲线图

3 讨论

3.1房颤在20岁以上的人群发病率达3%[6]，射频消融是一种通过消除起始病灶而建立的房颤治疗方法，作为一项有创性的治疗手段，其存在的严重并发症有心包填塞、心房食管瘘、中风、假性动脉瘤、感染及出血等，相关报道显示有高达6%的患者发生了并发症[7]。因此，术前筛查高复发风险的患者至关重要，不仅能帮助患者减少不必要的手术花费及创伤，而且可以降低术后的复发率。持续性房颤发生的电生理机制及病理生理学机制目前形成部分共识，房颤的发作需要触发机制，而维持需要相应的基质，其触发机制为肺静脉异常电活动，维持机制目前的理论假说主要包括多发子波折返、局灶激动、转子样激动学说等，病理生理学上的改变主要是心房的结构重构及电重构[5]。当前持续性房颤射频消融术后的高复发率与目前对房颤机制认识不充分有着密切的关系。

3.2醛固酮主要由肾上腺皮质球状带合成及分泌，主要促进肾小管保钠排钾，维持水电解质平衡，另外血管、心脏等组织也能合成醛固酮，以自分泌或旁分泌的方式参与机体的病理、生理过程[8]。当醛固酮过高时，可引起靶器官的突出损害，与心血管重构、血管再狭窄、高血压的发生发展相关[9]。原发性醛固酮增多的患者房颤的发病率及风险较高，相关研究进一步证实在原发性醛固酮增多的患者中进行肾上腺切除术后新发房颤的风险明显降低[10]。对于心房的电生理改变是血液动力学变化造成的还是直接醛固酮作用的结果一直存有争议。为研究醛固酮对心房结构和电生理的影响不依赖负荷的作用，Reil等[11]将渗透性微型泵植入8周大的大鼠皮下，8周后进行表面心电图检查，房颤的诱导和记录体内心房压，后对心房组织进行组织学分析，在醛固酮泵入的大鼠中，心房成纤维细胞和间质胶原增加，心房肌细胞肥大，该试验得出醛固酮可引起以心房纤维化、心肌细胞肥大和收缩障碍为特征的房性心律失常，由于血流动力学在该模型中未发生改变，因此将房性心律失常直接归咎于醛固酮的直接作用。另外，醛固酮作为主要的离子稳态调节剂，可以调节心脏离子电流，诱导心肌细胞发生明显的电生理变化，从而引起心律不齐[12]。醛固酮显著降低血清钾水平到较低的正常范围，一般来说降低血清钾水平会降低细胞静息膜电位，从而有利于自动去极化的发生。醛固酮另一方面可导致心肌纤维化。心肌纤维化的出现是结构重塑的标志，其在房颤中作用已经得到广泛的认可，在体外的大鼠心脏中醛固酮可增加Ⅰ型和Ⅲ型胶原的分泌，诱导心肌成纤维细胞增殖和分化[13]。另外醛固酮可增加促炎基因的表达水平，如环氧合酶-2、骨桥蛋白、肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶，已知这些因素会引起氧化应激，氧化应激参与醛固酮引起的心肌重构已被许多实验证实[14,15]。醛固酮与房颤的发生、发展密切相关，确切的机制仍需进一步的基础研究证实。近年来相关的上游干预研究越来越多，Takemoto等[16]在绵羊模型中关于依普利酮的研究结果显示，醛固酮受体拮抗剂可减轻心肌的纤维化和心房扩张，减轻房颤的负担，并延长了26%的动物向持续性房颤的过渡时间，但不影响导致房颤的心房电重构及房颤的持续状态。目前关于在房颤患者消融术后应用醛固酮受体阻滞剂的疗效尚无统一结论，需要进一步的多中心、大规模的临床试验来验证，目前的研究热点仍聚焦在房颤的上游治疗药物的研究，期待在本研究的基础上，在后期相关药物干预试验中有更大进展。

3.3本研究结果显示51例患者经过1年的随访，复发19例，复发组的术前血清醛固酮水平较未复发组高，且是持续性房颤射频消融术后复发的独立预测因素。使用生化标志物间接反映心脏纤维化在操作上简单易获取、经济上相对便宜，但易受全身病理改变的影响，相关研究水平呈现较大的差异，可能与酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)技术的局限性有关[17]。本研究存在的局限性为在纳入研究对象时排除已知的先天性心脏病及高血压导致的肥厚性心脏病等超声手段可检测的结构性心脏病，而冠心病作为中老年人常见疾病，受试验条件限制，未对所有患者行冠脉动脉血管成像检查排除冠状动脉疾病，可能导致试验结果有所偏倚。该研究随访时间短、样本量相对较少，后续还需多中心、大样本的研究进一步验证。

综上所述，术前血清醛固酮水平可独立预测持续性房颤射频消融术后的复发，根据术前的血清醛固酮水平提前制定更合理的治疗策略以及进行术后的提前干预以降低复发率。