静脉注射丙泊酚致癫痫样现象：文献回顾分析

郑伟萍，何丽仙，杨燕青，姚允泰，晏馥霞，李立环

丙泊酚为临床常用的烷基酸类短效静脉麻醉药,其半衰期短，苏醒快，静脉注射后迅速分布于全身，治疗剂量下40 s内可产生催眠作用，进入麻醉状态迅速、平稳。自1986年上市以来，丙泊酚广泛用于麻醉诱导、维持以及急重症患者的镇静[1-4]。丙泊酚常见的副作用包括注射痛、过敏、呼吸循环抑制等，静脉注射引起的癫痫样现象较为罕见，发生率＜1%[5]。据英国药物安全委员会估计，每47 000次异丙酚注射后，会出现 1次癫痫发作[6]。本研究拟总结丙泊酚相关癫痫样现象的临床表现、治疗措施及转归，以期为临床实践提供指导信息。

1 资料与方法

如图1所示，以中文检索词“丙泊酚”、“异丙酚”、“癫痫样现象”、“癫痫”、“肌阵挛”、“抽搐”、“惊厥”、“肌张力”、“肌僵硬”、“肌强直”、“个案报道”、“病例报告”、“病例回顾”等检索中国知网、万方数据库、维普数据库，以英文检索词“propofol”、“disoprofol”、“diprivan”、“disoprivan”、“seizure-like phenomena”、“epilepsy”、“myoclonus”、“convulsion”、“seizure”、“myotonia”、“case report”、“case”、“review”等检索PubMedo数据库中所有报道静脉注射丙泊酚后引起癫痫样现象的个案报道（截至2020年3月18日发表，共初筛出110篇文献），下载相关全文文献，阅读总结、统计分析患者的基本情况以及癫痫样现象出现的时间、临床表现、治疗措施、转归。采集的所有资料（如患者年龄、性别、此次使用丙泊酚的原因、癫痫样现象出现的时间、临床表现、治疗及预后等）录入Microsoft Office Excel软件进行统计分析。

图1 文献搜索和筛选流程图

2 结果

纳入文献的基本信息：共有 24篇文献（共27例患者）[1-2,5-26]符合纳入标准（表1）。27例患者中，男性12例，女性15例；年龄18～60岁17例，年龄＜18岁和＞60岁各5例。

丙泊酚联合用药情况：18篇文献（20例患者）描述了丙泊酚的联合用药情况，11例患者同时使用阿片类药物，10例患者同时吸入麻醉气体（分别是异氟醚、安氟醚、地氟醚、氟烷、一氧化氮），6例患者联合使用局部麻醉药（利多卡因、布比卡因）。

丙泊酚相关癫痫样现象首次出现时间：所有文献（27例患者）描述了患者静脉注射丙泊酚后癫痫样现象首次出现的时间，其中8例患者静脉注射丙泊酚后即刻出现，14例在麻醉苏醒后出现，2例在麻醉维持过程中出现，3例延迟性出现（麻醉或镇静结束后30 min以上）。

丙泊酚相关癫痫样现象出现次数：14篇文献（15例患者）描述了丙泊酚相关癫痫样现象出现的次数，其中5例患者出现1次，4例患者出现2次，6例患者至少出现3次。

丙泊酚相关癫痫样现象临床表现：14篇文献（15例患者）报道了肌阵挛症状，13篇文献（16例患者）报道了抽搐症状，7篇文献（8例患者）同时报道了肌阵挛和抽搐症状，13篇文献（15例患者）报道了眼球震颤或强直、脚弓反张等症状。

丙泊酚相关癫痫样现象的处理：20篇文献（21例患者）描述了患者发生癫痫样现象后的处理措施，3例患者停用丙泊酚，16例患者单独使用右美托咪定、咪达唑仑、地西泮、苯妥英钠等镇静、抗癫痫类药物或联合使用糖皮质激素、肌肉松驰药（其中1例患者既停丙泊酚又使用镇静类药物），2例患者分别单纯使用麻醉气体、糖皮质激素，1例患者联合使用麻醉气体和肌肉松弛药，6例患者未描述。

出现丙泊酚相关癫痫样现象的患者转归：22篇文献（25例）记录了患者的转归，12例患者在24 h内恢复，9例患者1周内恢复，4例患者2周以上恢复，2例患者未描述。

表1 24篇文献中27例患者的一般情况及应用丙泊酚后出现癫痫样现象的相关资料

续表1

3 讨论

丙泊酚被广泛地应用于临床麻醉，它的作用机制主要是通过激活γ-氨基丁酸受体，开启氯离子通道，氯离子内流，使得细胞内超极化，产生突触后抑制，从而降低中枢兴奋性。英国药物安全委员会在1989年10月收到了101份异丙酚引起的癫痫样现象的报告[23]。

丙泊酚引起的神经运动障碍被描述为癫痫样现象，包括肌阵挛、抽搐、肌张力增加、脚弓反张等，一般发生在麻醉诱导、维持或苏醒期间，偶尔会有延迟发作（麻醉或镇静结束后30 min以上）[24]。丙泊酚的癫痫发作效应似乎常出现在“浅麻醉”时期。1937年，Guedel[27]发表了经典乙醚麻醉分期，其中第二期（从神志消失至呼吸、循环稳定）为兴奋期，此时由于大脑皮质下中枢脱抑制，患者对外界的反应增强，可能呈现挣扎、屏气、咳嗽、吞咽、呕吐等兴奋表现。因此，有研究假设麻醉兴奋期可能为丙泊酚引起癫痫样现象提供了一个“窗口”。Walder等[28]赞同这一假设，并指出癫痫样现象发生在麻醉诱导或苏醒期占比较高。本文献回顾分析结果显示，麻醉诱导或苏醒期出现癫痫样现象的病例比例为81.5%，与既往研究结果一致。关于这一现象可能的解释包括：（1）麻醉维持过程中肌肉松弛剂的应用阻止了患者的兴奋性反应；（2）丙泊酚的血浆和效应室浓度在麻醉维持期相对稳定，可能提示癫痫样现象易在丙泊酚血浆和效应室浓度发生变化时发作；（3）麻醉维持期患者意识状态通常无变化[29]。

有趣的是，丙泊酚除了致癫痫样现象，还可以预防癫痫发作及治疗难治性癫痫持续状态，其确切机制尚待阐明，目前可能的解释为中枢系统兴奋和抑制途径失衡[29-30]。丙泊酚通过对氯离子通道的脱敏或增敏作用，影响抑制性神经递质γ-氨基丁酸和甘氨酸与氯离子依赖性门控受体γ-氨基丁酸受体和甘氨酸受体的结合，从而导致丘脑皮层回路的兴奋或抑制作用。这种失衡可能发生在皮质和皮质下结构之间，也可能在网状结构的抑制输出过程中出现。Borgeat等[31]的研究表明，丙泊酚在不同剂量下显示出相反的作用，低剂量是甘氨酸受体拮抗剂，而高剂量为甘氨酸受体激动剂。这似乎解释了丙泊酚既有致癫痫样现象的作用，又可以预防癫痫发作及治疗难治性癫痫持续状态。值得注意的是，丙泊酚的说明书并未阐述患者二次暴露时发生癫痫样现象的可能性。

本研究结果显示，在27例患者中，22例无神经系统合并症的患者出现丙泊酚相关癫痫样现象，这很好地排除了神经系统异常这一干扰因素。当然，4例患者本身存在癫痫或神经、精神疾病或行神经外科手术，癫痫患者使用丙泊酚的安全性问题值得探究。有文献表明，有癫痫家族史或癫痫的患者使用丙泊酚后癫痫样现象发生率更高。我们建议，癫痫患者，尤其是控制不良、有癫痫发作风险、既往出现过丙泊酚相关癫痫样现象、抗癫痫药物停用以及服用三环类抗抑郁药的患者，应避免或谨慎使用丙泊酚[25]。本研究回顾总结的27例患者中，3例停止使用丙泊酚，16例使用镇静药物。使用镇静药物是较为常见的治疗措施，因此我们建议，如果发生丙泊酚相关癫痫样现象，应立即采取以下措施，以避免缺氧、反流和肺吸入造成的严重损害：（1）立即停止用药，保证呼吸道通畅；（2）静脉输注镇静药物（右美托咪定、咪达唑仑、地西泮、苯妥英钠等），必要时重复给药；（3）病情稳定后谨慎用药，预防再次发作，并做好术后随访。本研究回顾的27例患者中，20例存在术前用药或诱导期联合用药情况，许多除丙泊酚之外的麻醉药物如芬太尼、利多卡因等也会引起神经中枢兴奋，在极少数病例中可引起癫痫大发作，这是本研究的混杂因素之一[26]。

总之，丙泊酚相关癫痫样现象，表现为肌阵挛、肌肉震颤等，机制不清，可能与γ-氨基丁酸受体和甘氨酸受体相关。有趣的是，丙泊酚除了致癫痫样现象，还可以预防癫痫发作及治疗难治性癫痫持续状态，机制也不明确，目前推测可能与不同剂量的丙泊酚对兴奋性和抑制性神经元的双向调控有关。在临床工作中，我们应及时识别丙泊酚相关癫痫样现象高危患者，谨慎选择麻醉药的类别和剂量，着重关注癫痫样现象的高发时段；若不幸发生癫痫样现象，应及时进行有效处理。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突