口服抗胆碱能药与新型β3受体激动药治疗女性OAB患者疗效及安全性的网状Meta分析

李忠稳，廖志成，杨增，林晓敏，周泽禹，蔡国钢，谢群

（珠海市人民医院（暨南大学附属珠海医院）泌尿外科，广东 珠海 519000）

膀胱过度活动综合征（over active bladder，OAB）是泌尿外科一种常见疾病，在2002年于国际尿控协会正式提出，主要症状是尿急，伴或不伴有急迫性尿失禁，通常伴有尿频和夜尿，而无泌尿系统感染或其他确切病变者[1]。随着年龄的增长，OAB的发病率也呈升高趋势，我国40岁以上患者OAB的发病率达11.3%[2]，另有文献[3]表明，女性发病率高于男性，在全球范围内，女性发病率已达到12.8%，而男性患病率则为10.8%。尽管这一疾病并不会危及生命，却会对患者的生活质量和社交产生不利影响，已成为全球关注的社会健康问题之一。对于OAB的治疗方法较多，药物治疗是基本手段之一，过去由于发病机制尚未明确，治疗药物以抗胆碱能药物为主。目前，新型β3受体激动剂，如米拉贝隆，因其较好的疗效及安全性已在临床上得以应用。本研究进一步探讨口服抗胆碱能药与新型β3受体激动药作用于女性OAB患者群体中的疗效及安全性，旨在为临床用药的选择提供一定的循证医学指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science 等英文数据库，检索时限从各数据库建库至 2020 年 2 月 28 日。英文检索关键词：“cholinergic antagonists”“adrenergic beta -3 receptor agonists”“urinary bladder，overactive”“women”“treatment outcome”“safety”“randomized controlled trial”，并通过查阅相关综述，补充英文检索词“tolterodine tartrate”“solifenacin succinate”“fesoterodine”“darifenacin”“mirabegron”“solabegron”“vibegron”等，采用主题词搭配自由词检索，并通过纳入文献的参考文献进一步排查。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①研究对象为确诊OAB的女性患者；②国内外已公开发表的有关抗胆碱能药、β3受体激动药治疗女性OAB患者疗效及安全性的文献；③文献研究设计的类型为前瞻性随机对照试验。排除标准：①“综述”“Meta分析”“会议摘要”“动物试验”等类型文献；②回顾性研究、未设置对照组，研究质量较差，数据描述不详文献；③研究对象包含男性，且无法提取与女性群体有关的结局指标文献；④同一作者重复发表的文献；⑤临床已逐步减少使用的奥昔布宁，各类型药物Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验。

1.3 数据提取 由课题组的两位成员分工合作提取纳入文献的基本特征信息，并汇总制定纳入文献的特征表。基本信息包括文献的第一作者、发表年份、地区、研究群体的年龄分布、药物名称、结局指标、样本量、药物剂量、随访时间、退出治疗的患者人数等信息。对于本研究中出现争议的内容，经课题组内部讨论并由通信作者协助解决。

1.4 文献质量评价 根据Cochrane Library手册[4]的风险评估工具，从随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择报告、其他偏倚等条目行风险评估，并以“是”“否”“不清楚”进行判断，判断标准为低风险、不清楚和高风险，并将研究质量从高到低分为3 个等级，A 级：低度偏倚，完全满足4 个及以上条目的质量标准（低风险），发生偏倚的可能性较小；B级：中度偏倚，完全满足2或3个条目的质量标准（低风险），有发生中度偏倚的可能性；C 级：高度偏倚：其中1 个条目及以上标准完全不满足（高风险）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 14.2统计软件进行数据分析，计数资料（二分类资料）采用相对危险度（risk ratio，RR）及95%可信区间（confidence interval，CI）为疗效分析的效应量，计量资料（连续型资料）采用“±s”表示。用不一致性模型进行一致性检验，若差异有统计学意义，则分析其非一致性来源，若差异无统计学意义则采用一致模型（consistence model）进行网状Meta 分析，对各药物的疗效及安全性进行优劣排序，并通过多变量Meta分析进一步对新型β3受体激动药的各种不良反应进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果 通过Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science数据库共检索出1 487篇，通过EndnoteX 9 文献管理软件去除重复文献922 篇，初步浏览文章题录及摘要信息，剔除综述、会议摘要、综述等类型文献216篇后，下载获取全文文献共184篇。通过两位作者分别阅读全文、排除不符合纳入标准的文献152篇及19篇无法提取结局指标信息的文献，最终纳入符合本研究的文献13 篇[5-17]，见图1。

2.2 纳入文献的基本信息 纳入的13 篇文献中包含女性OAB 患者3 339 例，包括安慰剂在内的6 种研究药物：其中抗胆碱能药有达非那新、托特罗定、索利那新，新型β3受体激动剂包括米拉贝隆、索拉贝隆，见表1。

2.3 纳入文献的质量评价 本研究 A 级 10 项[5-6，9-14，16-17]，B级3项[7-8，15]，提示本研究纳入的文献总体质量较高，见表2。

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1 网状Meta 分析证据网络 纳入文献的药物疗效及不良反应的网状证据，见图2（A、B）。图中连接线表示所连接的两种药物治疗OAB措施之间有直接比较的证据，无连接线则表明两者之间无直接对比研究，但可采用网状Meta 分析进行两者间接的比较。线条的粗细表示原始研究的数目，证据图中圆的大小与样本量成比例。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

2.4.2 发表偏倚及非一致性模型检验 大部分研究平均分布在漏斗部中线及左、右两侧，仍有2 个散点分布在漏斗图的外侧，提示仍存在部分小样本影响的发表偏倚，见图3A。将纳入文献的药物疗效、不良反应结局指标用非一致性模型进行一致性检测（P=0.564、0.296，均＞0.05），见图3（B、C）。说明本次网状Meta 分析一致性良好，可采用一致性模型进行分析。

2.4.3 一致性模型下进行网状Meta 分析 对纳入文献的药物疗效及不良反应分组并进行基于频率学模拟出概率分布图。药物疗效方面，以索利那新的疗效最优，其他依次为达非那新、米拉贝隆、安慰剂、索拉贝隆，疗效最差的为托特罗定（图4A）。总不良反应发生情况显示，安全性最高的是米拉贝隆，其他依次为索拉贝隆、安慰剂、托特罗定、索利那新、达非那新（图4B）。结合疗效及安全性综合排序可知（图4C），米拉贝隆在确保安全性的同时其疗效仅次于索利那新及达非那新。

通过进一步对新型β3受体激动剂（米拉贝隆、索拉贝隆）各组内不良反应进行分类，提取各种常见不良反应信息并进行概率排序可知，米拉贝隆以高血压最为常见，其次为头痛、鼻咽炎；索拉贝隆则为头痛、鼻咽炎等。口干、腹痛及其他与胆碱能受体有关的不良反应较少见。对此分析可知，新型β3受体激动剂可能对心、脑血管方面有一定影响，见图5。

表1 纳入文献的基本信息Table 1 Basic information of included literature

表2 纳入文献的质量评价Table 2 Quality evaluation of included literature

图2 网状证据图Figure 2 Network evidence map

图3 漏斗图（A）及两两比较森林图（B、C）Figure 3 Funnel chart(A)and pairwise comparison forest chart(B,C)

图4 概率排序（A、B）及两结局排序（C）Figure 4 Probability ranking(A,B)and two outcome ranking(C)

图5 新型β3受体激动剂组内不良反应对比的概率分布Figure 5 Probability distribution chart of adverse reactions within the new β3 receptor agonist group

3 讨论

OAB 是一种综合征，因发病机制尚未完全明确，所以目前无法通过针对病因进行防治，只能以缓解患者症状，改善患者生活质量为目的。口服药物治疗是OAB 患者治疗的基本方式之一，且易被患者接受，临床普遍认可的药物包括抗胆碱能类药物及近年新研发的β3受体激动剂。新型β3受体激动剂已成为临床治疗OAB所关注的焦点，但国内外尚缺乏新型β3受体激动剂与其他阳性药物对照的循证医学研究。

本研究通过网状Meta 分析，对疗效及安全性进行优劣排序：索利那新疗效最优，其他依次为达非那新、米拉贝隆、安慰剂、索拉贝隆，疗效最差的为托特罗定；安全性最高的是米拉贝隆，其他依次为索拉贝隆、安慰剂、托特罗定、索利那新、达非那新。综合疗效及安全性分析显示，新型β3受体激动药米拉贝隆在治疗女性OAB 患者中具有较高的安全性及良好的临床疗效，但在应用新型β3受体激动药治疗OAB 患者中，应结合患者的身体素质综合考虑其对女性患者心、脑血管方面的影响。抗胆碱能药物具有共同的不良反应，包括口干、便秘、头痛、视力模糊等，也可能导致认知能力下降。服用抗胆碱能药物患者常因发生不良反应而停止治疗，疗效不佳也是患者停止治疗的重要原因。有研究发现[18]，抗胆碱能药物对于老年患者疗效较差，且不良反应发生率也更高，且随着年龄的增长，OAB的发病率明显升高。有学者[19]通过综合评估后发现，对OAB 的老年患者使用抗胆碱药物，其不良反应对患者的健康损害明显超过其治疗效果，因此，认为在虚弱的老年群体中不应继续使用。

已有文献[20-22]表明，β 受体的 3 种亚型（β1、β2、β3）在膀胱逼尿肌和尿路上皮细胞均有分布，其中β3受体更多的表达在膀胱逼尿肌中，而米拉贝隆是一种高选择性β3受体激动剂。另有研究表明[23-25]，米拉贝隆不仅能选择性的激动膀胱β3受体，并通过抑制机械敏感的传入神经活动，抑制与膀胱微小收缩相关的δ-纤维，使逼尿肌舒张或通过调节储尿期的自发性收缩，以增加储尿期容量和排尿间隔，但不影响排尿期压力、尿流率及残余尿量，也不易造成尿潴留和排尿困难。另外，高选择性β3受体激动剂不会产生口干、便秘、认知能力下降等抗胆碱能药物的不良反应。β3受体激动剂虽然会发生血压升高、头痛、鼻咽炎等不良反应，但一项在健康人群的试验[26]发现，该药物导致收缩压及舒张压只是小幅上升，且可逆，并不会对人体造成影响。种铁等[27]对国外已发表的临床研究进行综述，表明贝米拉贝隆是一种安全有效、不良反应少且耐受性较好的药物，有较好的应用前景。

本研究尚存在一些不足之处：①由于纳入研究包含不同种族、不同地区的人群，各种药物间的疗效及安全性仍需更大、质量更高的临床试验加以证实，本研究结果尚存在一定偏倚；②网状Meta分析是通过间接比较从而得出优劣，虽然借鉴间接证据得出的优劣比，仍存在影响本研究分析结果准确性的客观、主观因素及部分偏倚，如患者间的个体差异及临床处方的差异等；③本研究网络Meta 分析的结论是基于频率学的基础得出的优劣，尚存在一定争议，故对本研究网状Meta 分析的结果应持谨慎态度，后期仍需更多、高质量、多中心性、大样本的随机对照研究证实。