不同剂量吡嗪酰胺治疗肺结核临床疗效及不良反应比较

方喆，王起

作者单位： 410006 长沙市，湖南省胸科医院内一科

肺结核为慢性呼吸道传染性疾病，报道称我国每年新增活动性肺结核患者数量为83.3万，国内每年因肺结核死亡的患者数量达3.3万人[1]。肺结核患者普遍病程长且具有一定传染性，临床对于该病多予以抗菌药物治疗，但受多种因素影响，导致耐药性升高，肺结核病流行加剧。在短程强化治疗方案中，多采取利福平、异烟肼、乙胺丁醇联合吡嗪酰胺治疗，但临床应用过程中易发生肝损伤、胃肠道损伤、高尿酸血症等不良反应，对患者整体治疗效果及用药依从性产生较大影响，且当前临床对于吡嗪酰胺用法及用药剂量存在较多争议[2]。本研究比较不同剂量吡嗪酰胺治疗肺结核的临床疗效及不良反应，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年5月-2019年5月湖南省胸科医院收治的肺结核患者228例，按随机投掷法分为研究组114例和对照组114例。研究组男73例，女41例；年龄27～70(41.94±3.56)岁；病程2～7(3.52±1.11)年；病灶位于左侧61例，右侧43例，双侧10例。对照组男75例，女39例；年龄29～70(41.83±3.52)岁；病程2～6(3.44±1.06)年；病灶位于左侧63例，右侧42例，双侧9例。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，可展开对比。本研究经医院伦理委员会批准，患者与家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准：所有患者均伴有咯痰、发热等典型症状；结核菌素试验结果为阳性；经胸部X线检查确诊为肺结核；患者均知情并同意加入此次研究。排除标准：70岁以上高龄患者；合并糖尿病、肺源性心脏病及合并肝肾功能异常患者。

1.3 治疗方法 2组患者均采用2HRZE/4HR(2个月强化期：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺，4个月的巩固期异烟肼、利福平)初治方法，研究组给予吡嗪酰胺(生产厂家：广州白云山明兴制药有限公司；批准文号：国药准字H44020580)30 mg·kg-1·d-1顿服，每周3次；对照组给予吡嗪酰胺20 mg·kg-1·d-1顿服，每周3次。2组均治疗6个月。

1.4 观察指标与方法 比较2组临床疗效、治疗前后T淋巴亚群指标(CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+)水平及不良反应，不良反应包括肝功能损伤、胃肠道反应、白细胞减少。

1.5 疗效评定标准[3]显效：治疗后肺部病灶消失或病灶吸收70%以上，且痰菌培养结果显示阴性；有效：治疗后肺部病灶吸收50%及以上，痰菌培养结果显示阴性；无效：治疗后病灶吸收未达50%或痰菌培养结果为阳性。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 研究组总有效率为92.11%，高于对照组的81.58%(χ2=5.527，P=0.019)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后T淋巴细胞亚群指标比较 治疗前，2组CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组CD3+、CD8+、CD3+/CD8+均低于治疗前，CD4+高于治疗前，且研究组优于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后T淋巴细胞亚群指标比较

2.3 不良反应比较 2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.438，P=0.118)。见表3。

表3 2组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

肺结核是世界各国共同面对的高致病性及高死亡性疾病，具有起病缓、慢性发作、病程长等特点，且该病治疗周期耗时长，治疗难度高，若未有效控制可造成多个器官及系统受累，威胁患者生命安全。在环境污染日益加剧的情况下，世界各国肺结核患者数量与日俱增，数据显示，肺结核在全球疾病发病率占比高达25%，我国肺结核发病率仅次于印度，排名第2位[4]。研究显示，该病多因结核分枝杆菌感染引发，免疫能力较强患者具有潜伏周期，机体免疫功能伴随病情发展而进一步下降，免疫功能低下患者短时间表现出肺结核症状[5]。当前临床治疗该病以抗菌药物治疗为主，以修复受损肺组织细胞，改善肺组织活力。T淋巴细胞亚群免疫细胞在肺结核发生及发展期发挥重要作用，研究显示，CD3+虽未直接参与机体结核杆菌清除过程，但其可促进抗原活化信号的识别及免疫应答反应的启动，而好转期患者CD3+水平明显降低；CD8+细胞参与T淋巴细胞亚群的增殖及分化过程，可提升机体结合分歧杆菌清除能力，故CD3+/CD8+变化可反应机体免疫应答水平。机体存在免疫缺陷或病毒感染后，CD3+/CD8+上升，可见T淋巴细胞亚群的检测可提示机体免疫系统抵抗和病菌清除能力，对肺结核诊疗具有重要意义。

吡嗪酰胺为临床对抗结核杆菌的一线药物，同时也是公认的抗结核强化治疗阶段的四联药物之一，化学结构同烟酰胺具有相似性，可抑制结核菌氧合作用，并通过影响细菌正常代谢作用后造成菌体死亡。药理研究显示，吡嗪酰胺抗菌活性稳定性高，可渗透吞噬细胞并作用于菌体内的酰胺酶，在酸性环境下杀灭吞噬细胞内结核杆菌的药效更好。穿透血脑屏障后并不会同其他抗结核药物产生交叉耐药性，口服用药后吸收速度快，可于2 h内达到高峰浓度，抗菌作用强[6]。研究显示，结核分杆菌生长速度较慢，且多数肺结核患者广泛存在休眠菌潜伏感染的情况，而当结核分枝杆菌进行生长繁殖期后可短时间引发肺结核明显症状，且呈现具有一定传播性的活动性感染[7]。故在对该疾病患者进行抗结核药物治疗过程中，应维持机体内有效血药浓度，遵循规律用药及控量用药原则，同时避免低剂量诱导用药后产生的耐药性，兼顾药物治疗的有效浓度范围及用药安全性，临床治疗过程中可视患者病情进展情况及药敏试验合理调控用药剂量，以确保药物治疗最佳效果。此次对研究组加大吡嗪酰胺用药剂量后，研究组治疗总有效率明显高于对照组，表明提升用药剂量后药物治疗效果更好。

本次研究中，2组患者药物不良反应多表现为肝损伤、胃肠道反应、高尿酸血症，其中以肝损害最为常见。长期且大剂量抗结核药物应用后可引发肝功能损伤或神经功能损伤等多系统不良反应，肝功能损伤为严重不良反应之一，对患者机体功能影响较大[8]。直接毒性作用、特异质性肝毒性作用是其主要发生机制，另有多数研究认为除药物因素外，肝损伤的发生同药物代谢酶、药物运转体、免疫反应等遗传学因素，年龄、病毒性肝炎、合并慢性肝病、HIV感染、营养不良、结核病等非遗传性因素有关。引发肝功能损伤的药物不良反应原因表现为以下几个方面：首先是肝细胞毒性药物及代谢产物引起的免疫和炎症应答，其次为药物及活性代谢产物诱导肝细胞线粒体受损和氧化应激后，促进细胞凋亡、坏死及自噬性死亡的发生。此次药物不良反应发生率结果显示，研究组药物不良反应发生率略高于对照组，但未表现出明显差异，表明合理增加用药剂量后药物不良反应在可控范围内，具有一定安全性。研究显示，药物作用及整体疗效同机体内血药浓度具有关联性，而机体系统对药物处置的各环节均可影响药物浓度及药物作用效果[9-10]。受遗传因素及机体内环境稳定因素影响，不同患者具有个体差异性，故不论任何种类的化学药物在不同患者用药后均可表现为程度不一的代谢水平及血药浓度，间接性决定了药物治疗的最终疗效，本次研究组增加剂量后，不良反应发生率与剂量呈正相关，但未表现出与对照组具有差异性的统计学数据，考虑可能同上述因素及样本选取数量有一定关联。

综上所述，在不同剂量的吡嗪酰胺用药方案中，适当增加用药剂量可提升机体血药浓度及治疗效果，但需要警惕药物不良反应，降低大剂量用药导致的药物不良反应对整体治疗效果的影响，笔者认为吡嗪酰胺30 mg·kg-1·d-1用药方案更具有效性，可临床推广。