口服缬更昔洛韦治疗新生儿先天性巨细胞病毒感染1例

杨利丽，潘兆军，王静，卢秀丽

(淮安市妇幼保健院，江苏淮安 223002)

先天性巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染是胎儿主要宫内感染之一，活产儿中感染率达0.6%～0.7%[1-2]。CMV宫内感染可导致胎儿畸形、智力低下和发育迟缓等，严重者可引起全身性感染，可并发先天性或迟发性非遗传性感音神经性耳聋。研究显示，更昔洛韦可以减少CMV感染引起的感觉性神经性耳聋及其他中枢神经系统损害[3]。目前国内多应用更昔洛韦静脉给药治疗先天性巨细胞病毒感染。静脉用药需要长期住院，存在长期建立静脉通道不方便的缺点，对新生儿患者更是如此。已有缬更昔洛韦(valganciclovir)口服作为先天性巨细胞病毒感染的经验性治疗[4]，而国内很少有应用缬更昔洛韦治疗先天性巨细胞病毒感染的报道。本研究对1例先天性巨细胞病毒感染新生儿使用缬更昔洛韦口服治疗，取得较好疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

患儿，女，出生13 h，因纳差伴反应差半天入院，G2P1孕40周经阴道分娩，Apgar评分8～9分，羊水清。入院查体：T 36.6 ℃，P 123次/分，R 45次/分，血压 90/52 mm Hg，体质量2.86 kg，头围34 cm，胸围32 cm，身长49 cm，神志清，反应差，呼吸平稳，面部可见少许出血点，前囟平、软，两肺呼吸音粗，未闻及啰音，心音有力，律齐，未闻及明显杂音，腹平软，肝肋下1.5 cm，软，无压痛，脾肋下未及，四肢肌张力减弱，原始反射减弱。孕33周起多次胎儿超声提示双侧侧脑室增宽。孕母未进行巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒及弓形虫感染等相关检查(Torch检查)。患儿入院后头颅超声：双侧脑室裂隙状，脑中线居中，脑沟回显示清晰，双侧脉络丛呈“双头征”，左侧脑室后角宽约2.0 cm，右侧脑室后角宽约2.3 cm，左侧室管膜下见1.1 cm×0.7 cm无回声区。血常规：血红蛋白159 g/L，红细胞4.47×1012/L，白细胞15.2×109/L，中性粒细胞百分比53.3%，淋巴细胞百分比40.0%，血小板335×109/L。C反应蛋白0.9 mg/L。输血相关四项检测均阴性。Torch检查：CMV-IgM、IgG均阳性，余均阴性。血培养：无菌生长。脑脊液常规：糖2.0 mmol/L，氯119.4 mmol/L，潘氏试验+++，有核细胞5×109/L，红细胞2.533×1012/L。脑脊液培养：无菌生长。脑脊液CMV-DNA PCR <500 copies/L。尿CMV-DNA PCR 3.52×107copies/L。听力筛查：瞬态诱发性耳声发射(transient evoked otoacoustic emission，TEOAE)、自动听性脑干反应(automated auditory brainstem response，AABR)均未通过。头颅CT平扫：双侧大脑半球髓质密度稍减低，大脑皮髓质分界欠清，局部脑皮质稍增厚，两侧侧脑室旁见点状高密度影，右侧明显，见图1。侧脑室明显增大，以后角明显。眼底筛查：未见脉络膜视网膜炎。患儿母亲分娩后检查血清CMV-IgM、IgG均阳性。患儿诊断为先天性巨细胞病毒感染。

注：箭头处为钙化点

1.2 治疗方法

家长签署口服缬更昔洛韦治疗新生儿先天性巨细胞病毒感染同意书，并经过医院伦理委员会通过。缬更昔洛韦(万赛维，罗氏药业)根据文献[5]调制成混悬液，每次16 mg/kg口服，每12 h一次，并根据体质量调整药量，门诊随诊每周1次。治疗期间每周监测体质量、头围、血常规、每1～2周监测肝功能、尿CMV载量，间断监测血清CMV载量。6月龄时检查头颅磁共振成像(MRI)和脑干听性诱发电位。

2 结果

2.1 临床转归

患儿治疗期间未出现明显不良反应，纳乳好(配方奶喂养)，无明显呕吐，体质量和头围增长良好(在同胎龄、同性别的25～50百分位)。患儿6个月时体检抬头好，扶物能独坐，对声音有反应。治疗前后体质量、头围变化情况见表1。

2.2 辅助检查

2.2.1 实验室检查 患儿治疗前5周粒细胞均在正常范围，第6周时出现粒细胞减少症(450×106/L)，治疗结束1周后复查恢复正常。血小板和血清直接胆红素一直在正常范围。丙氨酸氨基转移酶(ALT)在第2周时略高于正常范围(50 U/L)，其他时间在正常范围。缬更昔洛韦治疗后尿液中和血液中病毒载量均明显下降，到6周疗程结束时尿液中和血液中CMV-DNA均未检出。6月龄时尿液病毒载量为3.25×103/L。治疗前后中性粒细胞、血小板、直接胆红素、ALT及病毒载量变化情况见表1。

表1 治疗前后体质量、头围、检验指标及病毒载量变化情况

2.2.2 头颅超声及核磁共振 2月龄时头颅超声示双侧脑室裂隙状，脑中线居中，脑沟回显示清晰，双侧脉络丛形态回声未见异常，左侧宽约2.0 cm，右侧宽约1.2 cm，第3、4脑室不扩张。6月龄时头颅MRI提示脑室增大，脑皮质发育不良，大脑白质髓鞘化延迟，见图2。

A：T1加权像 B：T2加权像

2.2.3 脑干听性诱发电位 6月龄时脑干听性诱发电位，左耳阈值50 db，右耳97 db下未见明显分化v波。

3 讨论

有症状的先天性巨细胞病毒感染新生儿静脉使用更昔洛韦治疗可改善其听力和发育结局[6]。更昔洛韦治疗先天性巨细胞病毒感染治疗时需要6周以上的疗程，住院时间长，费用高，长期用药往往需要留置中心静脉置管，患儿易出现继发中心静脉置管相关性感染，增加了治疗风险。由于生物利用度低，口服更昔洛韦治疗先天性巨细胞病毒感染效果欠佳。口服缬更昔洛韦已用于预防和治疗移植患者的巨细胞病毒感染[7]。在口服吸收过程中，缬更昔洛韦转化为更昔洛韦，药代动力学研究显示，静脉注射更昔洛韦6 mg/kg和口服缬更昔洛韦16 mg/kg，每日2次，新生儿的血浆浓度相似[8-9]。

本例患儿缬更昔洛韦治疗后尿液中和血液中病毒载量均明显下降，到6周疗程结束时尿液中和血液中CMV-DNA均未检出。每天2次口服16 mg/kg的缬更昔洛韦对先天性巨细胞病毒感染新生儿有抑制病毒复制的作用，与既往静脉使用更昔洛韦的疗效相似。由于费用、可能的致癌性、致畸性和人类生育能力受损等原因，缬更昔洛韦治疗先天性巨细胞病毒感染的疗程尚未统一，大部分文献报道疗程为6周，也有研究提示缬更昔洛韦治疗先天性巨细胞病毒感染6个月与6周相比，短期内听力改善差异无统计学意义，但长期听力和发育结果略有改善[4]，因此缬更昔洛韦治疗的疗程仍需进一步的研究。缬更昔洛韦的不良反应与更昔洛韦类似，其中最常见的是中性粒细胞减少症，20%～60%的患者会出现，且在停药后或暂时中断治疗后可恢复正常[4，10]。有研究显示在治疗的前6周中，接受口服缬更昔洛韦治疗先天性巨细胞病毒感染者中3或4级中性粒细胞减少的发生率低于接受静脉注射更昔洛韦6周的先天性巨细胞病毒感染者，可能是口服缬更昔洛韦治疗与更昔洛韦静脉内给药相比，静脉内给药的更昔洛韦最大药物浓度更高[4]。本例患者在治疗的最后1周出现粒细胞减少症(450×106/L)，治疗结束1周后复查恢复正常。本例患者治疗6个月后左耳听力有恢复，临床随访患儿对声音反应尚好，神经与体格发育与同龄儿相似。用口服缬更昔洛韦替代新生儿静脉注射更昔洛韦治疗先天性巨细胞病毒感染是可行的，大部分治疗在门诊即可完成，且缬更昔洛韦抑制CMV病毒血症能节省成本，但由于总体研究样本量少，因此需要进一步的研究确定最佳剂量、疗程，以达到最好的疗效和安全性。另外更昔洛韦对性腺有毒性作用，在动物模型中具有致癌作用，尽管尚未在人体中观察到这些毒性作用，但在使用缬更昔洛韦治疗前需要明确告知。