某儿童医院2012-2017年极低/超低出生体质量儿败血症病原学及危险因素分析

秦膏阳，余加林

(重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014)

新生儿败血症是新生儿时期的一种严重感染性疾病，指病原体侵入新生儿血液并且生长、繁殖、产生毒素而造成的全身性炎症反应，是造成新生儿死亡的重要原因[1]。新生儿败血症根据发生时间分为早发败血症(early-onset sepsis，EOS)和晚发败血症(late-onset sepsis，LOS)，通常将EOS发生时间界定在生后72 h内。低出生体质量儿(VLBW)指出生体质量1 000～1 500 g的新生儿，超低出生体质量儿(ELBW)指出生体质量<1 000 g的新生儿，这部分新生儿败血症的发生率及病死率远高于足月儿，其临床特征及病原分布也有差异[2]。EOS病原既往以B组溶血性链球菌(GBS)多见，不过近年来由于产前预防性抗生素的使用，GBS感染的发生率大大下降，而革兰阴性菌(G-)感染则占据主要位置[3-4]。LOS病原以革兰阳性(G+)菌为主，美国儿童健康与人类发展组织(NICHD)新生儿网络研究中心一项研究显示，70%首次发生LOS患者的病原为G+菌，其中48%为凝固酶阴性葡萄球菌(CONS)[1]，国内也有相似报道[5]，对于VLBW和ELBW，LOS病原仍以CONS为主[6]。本研究就我院VLBW和ELBW中EOS和LOS的发生情况、病原谱、危险因素进行分析，为寻找有效的防治策略提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源和方法

收集我院2012-2017年收治的极低/超低出生体质量儿资料，分为EOS组、LOS组及未发生败血症的对照组，回顾性分析败血症发病率、病原谱及危险因素。败血症诊断标准：采用《实用新生儿学》(第4版)诊断标准[7]，EOS定义为日龄≤72 h临床诊断或确诊的败血症，LOS定义为日龄>72 h～120 d临床诊断或确诊的败血症。排除出生体质量>1 500 g和生后3 d内放弃治疗的新生儿。提取的资料信息包括：(1)新生儿出生信息，如性别、胎龄、生产方式、出生体质量、双胎或多胎、试管婴儿、小于胎龄儿(SGA)、胎膜早破、1 min及5 min Apgar评分、生后窒息复苏史、生后第1天使用有创呼吸机等情况；(2)孕母情况，如心衰、重度子痫前期、胎盘早剥、前置胎盘、产前抗生素及糖皮质激素(GC)使用等；(3)诊治情况，如是否有经外周静脉穿刺中心静脉置管(PICC)、机械通气及时间、生后抗生素的使用等。

1.2 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

我院新生儿科2012-2017年收治住院的极低/超低出生体质量儿共943例，排除生后3 d内未确诊或放弃治疗者166例，本研究最终纳入777例极低/超低出生体质量儿。根据患病情况分为EOS 106例(13.6%)、LOS 245例(31.5%)及对照组(未发生败血症)426例(54.8%)。

2.2 EOS和LOS的病原菌分布

两组患儿共培养出病原菌139株，其中EOS组病原菌9株，LOS组病原菌130株，均以G-菌为主。9株 EOS病原菌中，大肠埃希菌4株(44.4%)，单核细胞增生李斯特菌2株，缓症链球菌、牛链球菌Ⅱ型、人苍白杆菌各1株。130株LOS病原菌中，以肺炎克雷伯菌为主，占39.2%，其次为表皮葡萄球菌，占16.2%，其余病原菌分布见表1。

表1 LOS组病原菌分布 株(%)

2.3 EOS和LOS发生的危险因素

单因素分析结果显示：EOS患儿胎龄、出生体质量、1 min及5 min Apgar评分均低于对照组，胎膜早破、孕母绒毛膜羊膜炎、产后窒息、产后心肺复苏、出生第1天机械通气概率高于对照组(P均<0.05)；LOS患儿胎龄、出生体质量、剖宫产概率均低于对照组，产前使用糖皮质激素、机械通气概率高于对照组(P均<0.05)。进一步多因素Logistic回归分析显示：EOS患儿胎膜早破、产后心肺复苏、生后第1天机械通气概率高于对照组(P均<0.05)；LOS患儿机械通气概率高于对照组，剖宫产概率低于对照组(P均<0.05)。提示胎膜早破、产后心肺复苏、生后第1天机械通气是EOS发生的独立危险因素，机械通气是LOS发生的独立危险因素。见表2、表3。

表2 单因素分析

表3 多因素Logistic回归分析

3 讨论

极低/超低出生体质量儿败血症的发生率和病死率都远高于普通新生儿。国外文献[2]报道，出生体质量<1 000 g的新生儿确诊EOS概率为2.6%，1 000～1 500 g为0.8%。本研究显示，EOS发生率为13.6%，较国外高，可能是因为国外采用的是确诊标准，而本研究采用的是临床诊断标准，大部分诊断EOS的新生儿并没有培养出菌株。同理，本研究中LOS发生率为31.5%，高于国外文献[3]报道的12.21%。

由于EOS感染的途径通常是产前或产时的垂直传播，其主要病原通常是定植于产妇产道、直肠等处的细菌，以GBS多见。但由于近年来产前预防性抗生素的使用，已经使GBS的感染率显著下降，而G-菌感染则占据主要位置[3]，其中大肠埃希菌引起的感染越来越受到重视[8]。本研究显示，EOS病原以G-菌为主，其中以大肠埃希菌为主，与国外研究一致。但本研究中EOS病例培养出的病原菌太少，难以进行有效分析，为本研究的不足，其原因可能为近年来产前使用抗生素较多，使新生儿血培养产生假阴性[9]。LOS感染的途径通常由周围环境水平传播，如破损皮肤接触的环境、留置的静脉导管或气管导管等，病原以G+菌为主[2，10]，其中CONS占绝大多数[10-11]。但本研究结果显示LOS病原以G-菌为主(48.5%)，其中肺炎克雷伯菌占绝大多数，与国外文献不一致，可能与国内极低/超低出生体质量儿机械通气应用较多有关。

Mukhopadhyay S等[12]报道，EOS发生的危险因素有胎膜早破、孕母绒毛膜羊膜炎等，与本研究结果一致。当胎膜早破发生>18 h，EOS发生的危险性增加1%[13]，当孕母发生绒毛膜羊膜炎时，EOS发生的危险性可增加1%～4%[9]。但对于VLBW/ELBW而言，目前越来越多的证据[14-16]表明，研究胎膜早破与EOS发生的相关性不能单纯考虑发生与否与发生时间的长短，而应考虑到胎龄、母亲有无绒毛膜羊膜炎临床表现及产前有无使用抗生素等因素。此外，产后缺氧表现，如低Apgar评分、窒息也会使EOS发生率增加；初始复苏操作如气管插管、胸外按压、生后第1天有创呼吸机械通气等操作可以破坏新生儿皮肤及黏膜屏障功能，进而使致病菌易侵入而感染[2]。

本研究发现，败血症患儿胎龄及出生体质量均低于对照组。新生儿胎龄及出生体质量越小，免疫系统及屏障功能发育越不成熟，所需的机械通气时间、动静脉穿刺置管时间及住院时间越长，越有机会发生感染。国内外均有文献报道，PICC、机械通气为LOS发生的危险因素[17-19]。本研究显示，仅有机械通气与LOS发生相关，而PICC与LOS发生无明显相关性，其原因考虑为我院VLBE/ELBW使用PICC概率较高，且本研究为单中心研究，纳入样本单一且样本量较小。对于VLBW/ELBW，生后早期长时间使用抗生素使得LOS的发生风险增加[19]，但由于我院绝大多数VLBW/ELBW生后均有使用较长时间抗生素史，无法进行分析评价。另外，本研究结果显示，剖宫产为LOS的保护因素，目前尚未找到支持该论点的文献，尚需进一步研究。

综上所述，2012-2017年我院极低/超低出生体质量儿败血症无论EOS还是LOS病原均以G-菌为主，EOS以大肠埃希菌为主，LOS以肺炎克雷伯菌为主，有助于指导经验性抗生素的使用。胎膜早破、产后心肺复苏、生后第1天机械通气能增加EOS发生风险，机械通气能增加LOS发生风险。但本研究为单中心研究，样本量较小，结论有待进一步探讨。