益肺消癌汤联合化疗对中晚期非小细胞肺癌患者VEGF、MMP-2 及MMP-9 的影响

张春玲，潘殿柱，于 欣

（1.辽宁省阜新市中心医院呼吸内科，辽宁 阜新 123000；2.锦州医科大学附属第一医院呼吸内科，辽宁 锦州 121001）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）发生早期无明显症状，同时临床缺乏有效的早期诊疗手段，故发现时患者大多处于中晚期[1]，此时癌细胞发生转移，无法进行手术切除根治[2]。目前临床上对于中晚期NSCLC 的治疗主要以西医化疗为主，虽然新药不断被研发上市，但是中晚期NSCLC 的整体治愈率仍然低下[3]，而且大部分中晚期NSCLC 患者均为中老年人，身体健康状况较差，化疗引起的副作用明显[4]，严重影响患者的日常生活和社交，使得部分患者无法耐受而中断化疗。随着恶性肿瘤“综合治疗”理念的提出，中西医结合在临床治疗恶性肿瘤中的应用越来越广泛[5]。本研究对40 例中晚期NSCLC 患者进行益肺消癌汤联合化疗进行治疗，与另40 例单独进行化疗的患者进行疗效的对比，探讨益肺消癌汤联合化疗对治疗中晚期NSCLC 患者基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017 年7 月－2018 年10 月我院收治的80 例中晚期NSCLC 患者为研究对象，随机分为观察组和对照组，各40 例。对照组，男23 例，女17 例，年龄50～70 岁，平均年龄（61.09±9.03）岁，NSCLC 中期者14 例，晚期者26 例；观察组，男22 例，女18 例，年龄50～71 岁，平均年龄（60.14±8.96）岁，NSCLC 中期者17 例，晚期者23 例。2 组年龄、性别、NSCLC 分期等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准，纳入本研究的患者均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 1）NSCLC 西医诊断标准符合《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[6]，中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[7]；2）无严重系统性疾病者；3）预计生存期3 个月以上，能够全程参与成本研究者。

1.2.2 排除标准 1）伴有神经、精神类疾病者；2）合并支气管哮喘及胸膜疾病者；3）伴有严重肝肾功能障碍者；4）合并恶性肿瘤者；5）病情严重或伴有听力残缺语言能力障碍无法完成心理测量者。

1.3 治疗方法对照组化疗方法为紫杉醇联合顺铂，紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司，国药准字H20043598，规格：5 mL，30 mg）在每个疗程的第1天使用，剂量为135～175 mg/m2；第1 天～第3 天使用顺铂注射液（云南植物药业有限公司，国药准字H53021740，规格：2 mL，10 mg），75 mg/m2。观察组在对照组的基础上增加益肺消癌汤治疗，方药组成：党参25 g，枇杷叶、三七、枳壳各10 g，天冬、浙贝母、仙鹤草、苇茎各15 g，壁虎5 g，鱼腥草、猫爪草、山海螺各30 g。腹胀食欲不振者，加藿香5 g，麦芽20 g，鸡内金10 g；大便干燥者，加火麻仁10 g，肉苁蓉15 g；痰中带血者，加白及和卷柏各15 g；恶性肿瘤转移至骨组织者，加骨碎补和女贞子各15 g。加水熬至200 mL 服用，每日1 剂。2 组均以3 周为1 个疗程，连续治疗2 个疗程

1.4 检测指标

1.4.1 临床疗效 参照RECIST 实体瘤客观疗效标准[8]，分为4 个等级：完全缓解、部分缓解、稳定和病情进展。缓解率为完全缓解例数加上部分缓解例数占总例数的百分值。

1.4.2 卡氏功能状态量表评分 使用卡氏功能状态量表（karnosky performance status，KPS）评估患者治疗前后生存质量，患者健康状况越好则分值越高，对不良反应耐受性越高。

1.4.3 生活质量积分 采用中国癌症患者化学生物治疗生活质量调查表（Quality of Life Questionnaire，QLQCCC）对所有患者进行统一的问卷的形式调查患者治疗前后的生活质量积分，QLQ-CCC 采用5 级评分法对患者包括躯体方、心理、精神和社会等方面进行评估，总分为100 分，得分越高，生活状态越好。

1.4.4 生化指标检测 分别抽取患者治疗前后空腹静脉血5 mL，冷冻离心分离血清，采用酶联免疫法检测VEGF、MMP-9 和 TIMP-1 水平，试剂盒购自 R＆D Systems 公司。

1.5 统计学方法采用SPSS 18.0 进行处理数据，有效率以百分率（%）表示，采用χ2检验；VEGF、MMP-2、MMP-9 水平及KPS 评分均采用均数±标准差（）表示，组间比较和治疗前后比较均采用t检验。以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效结果比较见表1。

表1 2 组临床疗效结果比较（n=40） 例

2.2 2 组治疗前后KPS 评分比较见表2。

表2 2 组治疗前后KPS 评分比较（，n=40） 分

表2 2 组治疗前后KPS 评分比较（，n=40） 分

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

2.3 2 组治疗前后VEGF、MMP-2 及MMP-9 水平比较见表3。

2.4 2 组治疗前后生活质量评分比较见表4。

表3 2 组治疗前后MMP-9、MMP-2 及VEGF 水平比较（，n=40） ρ/ng·L-1

表3 2 组治疗前后MMP-9、MMP-2 及VEGF 水平比较（，n=40） ρ/ng·L-1

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

表4 2 组治疗前后生活质量评分比较（，n=40） 分

表4 2 组治疗前后生活质量评分比较（，n=40） 分

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

3 讨论

中医认为，NSCLC 属于“肺疽”“肺壅”“肺积”等范畴，发病内因多为七情不及或太过，郁结胸中，导致肺气受损，宣降失调，痰凝气滞，瘀阻经脉，久而结块；外因在于风、寒、湿、燥、火等诸邪长期侵袭肺脏，邪毒聚结，损耗肺阴，最终形成气阴两虚、痰浊内生的病理变化，临床辨证以虚证居多，虚以气阴两虚为主，兼气滞血瘀、痰浊阻肺、热毒内结，因此治疗应以扶正祛邪、化痰散结、益气养阴、活血化瘀为主[9]。本研究显示治疗后观察组总缓解率显著高于对照组，说明益肺消癌汤配合化疗对NSCLC 疗效更好。紫杉醇联合顺铂治疗恶性肿瘤疗效显著，但是基于紫杉醇和顺铂的抗肿瘤机理[10]，其在抑制恶性肿瘤增殖时必然对机体本身正常细胞有所损伤，胃肠道反应、免疫抑制、骨髓抑制、肝肾功能损害等不良反应在治疗过程中时有发生[11]。益肺消癌汤的组方中，党参能刺激神经系统兴奋，改善放疗、化疗引起的白细胞水平降低的不良反应，提高机体免疫力，同时扶正祛邪，养血生津，为君药[12]；天冬、仙鹤草、浙贝母、枇杷叶、鱼腥草、猫爪草、苇茎共为臣药，能够提高白细胞吞噬能力，起到增强机体抵抗力的作用[13]。此外，益肺消癌汤针对不同患者的并发症，添加不同的佐药，在治疗癌症同时降低不良反应发生的概率，使患者病情得到有效的缓解。

治疗后，2 组MMP-9、MMP-2 和VEGF 均显著低于治疗前；观察组患者血清MMP-2 和VEGF 水平显著低于对照组，MMP-9 水平显著高于对照组。观察组VEGF、MMP-2 水平显著低于对照组，证实益肺消癌汤配合化疗药物使用，对肿瘤细胞的浸润和转移有着明显的抑制作用，能有效阻止病情进一步恶化。益肺消癌汤中药材具有清热解毒、化痰散结、活血化瘀、扶正祛邪的功效[14]。方中猫爪草和浙贝母散结化痰、消肿解毒；鱼腥草通淋利尿、解毒消痈；天冬镇咳祛痰、抗癌杀虫；山海螺抗癌解毒、养血益气；壁虎抑菌止痛、散结活络。在保证疗效的基础上，本方能够有效解除化疗药物的“热毒”之邪，进一步提高药物疗效。但观察组MMP-9 水平显著高于对照组，这与既往研究结果不一致[15]，相关机制有待研究。

治疗后，观察组生存质量和KPS 评分显著高于对照组，说明益肺消癌汤配合化疗更有利于提高患者生存质量，临床预后效果更好。这主要是因为中晚期NSCLC 病程较长，致使患者正气虚弱，气血不足，引起痰凝、气滞、血瘀等，临床辨证主要为虚证，气阴两虚为主，兼热毒内结、气滞血瘀、痰浊阻肺[16]；益肺消癌汤中三七能抗凝血，抑制血小板凝集，降低血浓度；枇杷叶止咳平喘、清肺祛痰；枳壳消积破气、化痰除痞；苇茎清热生津、排脓祛痰、除烦止呕，加之前述猫爪草、浙贝母、鱼腥草等药抗癌解毒，诸药相配，兼顾肺癌痰、瘀、气之病理变化，共奏化痰散结、活血化瘀、益气养阴之功[13]。此外，有研究发现，在化疗治疗恶性肿瘤的过程中联合中医药进行辅助治疗，起到减毒增敏的作用，能增强患者对化疗药物的耐受性[17]，对于患者生活质量的改善十分有利。

综上所述，在化疗治疗中晚期 NSCLC 的过程中联合益肺消癌汤进行辅助治疗，能显著下调VEGF、MMP-2 和 MMP-9 的表达水平，对病情发展起到有效的抑制作用，同时提高患者的生存质量，值得在临床推广。