重性抑郁障碍患者言语流畅性任务的脑血流动力学特征研究☆

张福旭 魏燕燕 陈琪 屠莉 刘婉莹 张天宏 刘晓华

重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）的诊断主要根据患者症状，尚缺乏客观的诊断工具。功能性近红外光谱成像 （functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）是一项光学成像技术，可在皮肤表面测量浅部氧合血红蛋白（oxygenated hemoglobin，oxy-Hb）与脱氧血红蛋白（deoxygenated hemoglobin，deoxy-Hb）水平，以反映脑血流动力学变化。研究表明在任务态时，MDD患者大脑皮层氧合状态及血流动力学反应相对于健康对照发生改变[1-2]。言语流畅性任务 （verbal fluency task，VFT）可以反映大脑的认知、记忆与执行能力。进行认知任务时，大脑神经活动增加，大脑皮层的血流动力学发生相应改变，由fNIRS检测的oxy-Hb水平会相应增加。研究表明MDD患者任务态下前额区、双侧颞区等大脑皮层的oxy-Hb激活水平比对照组低[1，3-5]。目前国内外针对fNIRS区分MDD的敏感性及特异性研究尚不足。本研究旨在探索MDD患者在言语流畅性任务时的脑血流动力学反应特征，分析基于fNIRS技术的脑血流动力学反应量化指标在区分MDD中的应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 MDD组来自2017年3月至2018年3月常州市解放军102医院与上海市精神卫生中心门诊和住院的MDD患者。入组标准：①18～55周岁；②符合《精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-Ⅳ） 抑郁障碍诊断标准；③首次发作或复发，近1个月内未正规服用抗抑郁药，未接受过电抽搐治疗、经颅磁刺激治疗等物理治疗；④24项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-24）≥20 分。排除标准：①患有脑器质性疾病及其他影响研究的躯体活动性疾病；②既往有躁狂或轻躁狂发作；③当前有严重自杀风险，HAMD-24项目3（自杀项）≥3分；④患有其他精神障碍；⑤妊娠、哺乳期妇女。

对照组来自公开招募的健康受试者。入组标准：①18～55周岁；②不患精神疾病，无精神疾病家族史。排除标准：①患有脑器质性疾病及其他影响研究的躯体活动性疾病；②妊娠、哺乳期妇女。

本研究已通过上海市精神卫生中心伦理委员会批准。所有受试者签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 人口学与临床资料收集 使用自制病例记录表采集MDD组和对照组一般人口学资料，以及MDD组患者起病年龄、发作次数、用药种类、用药时间等临床资料。分别使用HAMD-24、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、临床总体印象-严重程度量表（clinical global impressionseverity scale，CGI-S）评估患者抑郁症状、焦虑症状和临床症状严重程度。

1.2.2 VFT刺激任务 所有受试者使用VFT刺激任务以激活大脑血流动力学反应。在独立房间内，保持外界环境安静，受试者坐在椅子上，视线正对显示器距离60 cm，嘱其全程注视显示器上的“＋”符号，头保持不动。实验开始时播放指导语音频“检查开始，请重复读数12345”，同时开始记录近红外信号；30 s、50 s、70 s时分别播放指导音频“中国的中”、“日本的日”、“蓝天的蓝”，受试者分别用 “中”、“日”、“蓝”3个字尽可能多地组词，每个字有20 s组词时间。90 s时播放指导音频“请重复读数12345，直到检查结束”，170 s时检查结束，并结束近红外信号采集。

1.2.3 功能近红外光谱成像检测 进行VFT刺激任务同时，对受试者进行功能近红外光谱成像检测。使用日立ETG-4000功能近红外光谱成像仪，光极帽包含16个发射光源和17个探测器，光源发射695 nm和830 nm两个波长的近红外光。依据Beer-Lambert定律将光探测器采集的光信号转换为oxy-Hb浓度信号[6]。光源和探测器之间距离3 cm，可以检测距离头皮2～3 cm处oxy-Hb的浓度动态变化[7]，相邻的光源和探测器之间构成一个通道，共52通道，采样率为10 Hz。根据国际10-20系统将光极帽覆盖前额及双侧颞区，最低点与Fp1-Fp2齐平。使用ETG-4000系统软件计算积分值和重心值。积分值代表VFT任务下由oxy-Hb浓度变化反映的血流动力学反应强度，单位为毫摩尔-毫米 （millimolar-millimeter， mmol·mm）；重心值代表血流动力学反应强度达一半时所需时间，单位为秒（second，s）。 采用 FC-NIRS[8]工具包进行信噪比 （signal noise ratio，SNR）分析，排除SNR＜2的通道和数据。

1.3 统计学方法 数据采用SPSS 19.0进行统计分析。两组性别比较采用检验，年龄比较采用独立样本t检验，受教育年限、组词总数为非正态分布，组间比较使用Mann-Whitney U检验。积分值与重心值组间比较采用独立样本t检验。将受教育年限、年龄、性别、组词总数作为协变量，使用协方差分析比较积分值与重心值组间差异。患者各量表分数与前额及双侧颞区积分值相关性使用Pearson相关分析。使用多因素logistic回归（Enter法）筛选可以区分MDD组与对照组的因子，筛选出的fNIRS信号变量用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析，计算曲线下面积（area under curve，AUC），依据约登指数计算最佳截断值，分析其区分MDD组的敏感度和特异度。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般资料及临床特征 纳入53例MDD患者和54名对照。MDD组与对照组性别（=0.449，P=0.503）、年龄（t=1.521，P=0.132）差异无统计学意义。MDD组受教育年限低于对照组（Z=-5.970，P＜0.001）。 见表 1。

2.2 前额与双侧颞区任务下激活特征 MDD组和对照组VFT任务中组词总数的中位数分别为6.0（6.0， 7.0）个与 7.0（6.0， 9.0）个，MDD 组组词总数低于对照组（Z=-3.682，P＜0.001）。

MDD 组前额（t=-5.696，P＜0.001）及双侧颞区（t=-3.269，P=0.001）积分值低于对照组，前额及双侧颞区重心值在两组之间差异无统计学意义 （P＞0.05）。采用协方差分析校正年龄、性别、受教育年限、组词总数因素后，前额积分值（F=39.271，P＜0.001）和双侧颞区积分值（F=9.841，P=0.002）两组间差异仍具有统计学意义。见表2。

2.3 任务下大脑激活特征与临床特征相关性 前额及双侧颞区积分值、重心值与HAMD-24、HAMA、CGI-S量表相关性均无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 筛选可区分MDD组的因子 多因素logistic回归分析显示，fNIRS信号数据中前额积分值对区分 MDD 组有统计学意义（OR=1.024，P=0.001），见表3。

2.5 VFT任务时大脑激活反应区分MDD的价值对前额积分值区分MDD组与对照组进行ROC分析，见图 1。 AUC 为 0.811（95%CI：0.732～0.890）。依据约登指数，前额积分值最佳截断值为30.45 mmol·mm，此时区分 MDD组敏感度为56.6%，特异度为88.9%。

表1 MDD组与对照组一般资料及临床特征

表2 MDD组与对照组前额和双侧颞区积分值、重心值

表3 logistic回归分析筛选区分MDD组的因子

图1 前额积分值区分MDD组ROC分析

3 讨论

fNIRS是基于光学信号测量脑氧合状态的新技术，具有较高的时间分辨率，可以实时捕获大脑浅层血液动力学响应信号，间接监测大脑皮层血流动力学状态。本研究旨在探索MDD患者在VFT任务时的脑血流动力学反应特征。既往研究结果表明VFT任务可以唤起大脑血流动力学反应[4]。积分值与重心值是反映大脑血流动力学反应随时间变化的指标。积分值代表任务期间血流动力学反应总量，是强度指标，其值越高代表与认知任务相关的神经活动越多；重心值代表实验全程（包含静息态和任务态）fNIRS信号改变到达一半时所需时间，其值越小表示进行任务后皮层反应越迅速和放松[9-10]。本研究发现经年龄、性别、受教育年限、组词总数因素校正后，MDD组VFT任务期间前额区积分值和双侧颞区积分值低于对照组。该结果与一项纳入14个fNIRS研究的meta分析结果[11]一致，提示MDD患者脑血流动力学反应可能低于健康对照[12]。logistic回归分析发现fNIRS信号中前额积分值对区分MDD组有统计学意义。ROC分析发现前额积分值在最佳截断值时区分MDD的敏感度为56.6%，特异度为88.9%。此结果略低于国内田菊等[13]的研究结果（敏感性66.1%，特异性91.4%），与日本研究[14]结果较一致（敏感性51.5%，特异性90.2%）。以上结果提示基于fNIRS检测VFT任务下的大脑血流动力学反应对区分MDD具有一定价值。

本研究未发现fNIRS信号与临床症状的相关性。而有研究表明基于fNIRS检测的大脑血流动力学反应与MDD症状之间存在相关性：一项为期1.5年的纵向研究结果显示，84.6%的MDD患者在症状缓解之后右下额回对应通道oxy-Hb反应水平有恢复趋势[15]；TSUJII等[16]研究发现忧郁型MDD患者在VFT任务下大脑皮层的激活程度较非忧郁型低。本文结果与这些研究不一致，可能原因是本研究样本量较小，以及患者类型与文献研究不同。

综上所述，本研究发现MDD患者在进行言语流畅性任务时前额及双侧颞区血流动力学反应强度低于对照组，与现有的大部分研究结果一致。本研究为小样本横断面研究，具有一定局限性，不能说明脑血流动力学反应与临床症状、治疗反应的关系。目前相关纵向研究较少，未来仍需高质量纵向研究以阐明MDD脑血流动力学反应与临床症状、治疗反应是否存在确切关联。此外，任务下MDD患者脑血流动力学反应降低的生理机制尚不明确，可能与线粒体功能失调[17]、微血管调节失衡[18]等因素有关。MDD脑血流动力学反应改变的生理机制仍需未来研究进一步探索。