铜绿假单胞菌注射液联合顺铂结合局部热疗治疗癌性腹水的临床效果

王翠红 石文魁 王毛毛 范宇飞▲

1.北京燕化医院肿瘤科，北京 102500；2.北京燕化医院职业病科，北京 102500

癌性腹水是恶性肿瘤晚期较常见的并发症，多见于消化道肿瘤、妇科肿瘤、乳腺癌等晚期恶性肿瘤侵袭腹腔导致转移的患者，患者常伴腹胀、腹痛、呼吸困难、食欲减退、早饱感、会阴区及下肢水肿等并发症，是导致患者生存期缩短（平均生存期20 周左右）的主要原因之一[1-2]。因此，如何有效控制腹水是关系到患者生活质量和生存期的关键因素之一。铜绿假单胞菌注射液作为本土原研的生物药物，通过改变肿瘤细胞通透性，诱导肿瘤细胞凋亡[3]以及帮助重建免疫监视功能等，已被CFDA 批准用于恶性肿瘤的辅助治疗。本研究旨在观察铜绿假单胞菌注射液联合顺铂结合局部热疗治疗癌性腹水的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月～2019年6月北京燕化医院收治的58例恶性腹腔积液患者，其中女28例，男30例。采用随机数字表法将其分为A组（顺铂组，19例）、B组（顺铂+热疗组，19例）、C组（铜绿假单胞菌注射液+顺铂+热疗，20例）。A组中，女9例，男10例；年龄38～69岁，平均（54.6±8.7）岁；其中胃癌5例，大肠癌5例，乳腺癌3例，卵巢癌3例，胰腺癌2例，宫颈癌1例。B组中，女9例，男10例；年龄39～72岁，平均（54.4±9.1）岁；其中胃癌4例，大肠癌6例，乳腺癌3例，卵巢癌3例，胰腺癌2例，宫颈癌1例。C组中，女10例，男10例；年龄38～71岁，平均（54.6±10.0）岁；其中胃癌6例，大肠癌5例，乳腺癌3例，卵巢癌2例，胰腺癌2例，宫颈癌2例。三组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①功能状态评分 （KPS）≥50 分；②预计生存期≥3个月；③可耐受腹腔穿刺引流术；④腹腔积液均查找到肿瘤细胞。排除标准：①颅内转移；②心肺肝肾功能不全。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求，治疗前签署知情同意书。

1.2 治疗方法

经腹部彩超定位点穿刺留置腹腔引流管，每次充分引流腹水，常规引流3～4 d 后（每日引流量800～1500 mL），A组腹腔灌注顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20023461）40 mg/次，每周1次，共治疗2周。B组腹腔灌注顺铂40 mg/次，每周1次，共治疗2周；灌注1 h 后，予局部热疗（诺万-9000 热疗机）50 min。C组腹腔灌注顺铂40 mg/次，灌注1 h 后，予局部热疗50 min；灌注顺铂3 d 后予铜绿假单胞菌注射液（北京万特尔生物制药有限公司，国药准字S20043022）2 mL 灌注+地塞米松5 mg，20 mL 生理盐水冲管后封闭导管，每周1次，共治疗2 周；每组间隔7 d 后重复第1 疗程。三组患者每次灌注顺铂前30 min均给予静脉注射盐酸托烷司琼5 mg、地塞米松磷酸钠注射液5 mg 止吐预处理，腹腔灌注地塞米松磷酸钠注射液5 mg 防粘连及局部过敏，40 mg 顺铂溶于0.9%氯化钠注射液500 mL 灌注，之后腹腔再次灌注0.9%氯化钠注射液1000～1500 mL，并嘱患者灌药后每15 分钟变换体位1次，共4次，尽可能使药物均匀分布于腹膜腔。

1.3 疗效观察

根据腹水彩超记录腹腔积液量。按WHO 标准判断疗效[4]。完全缓解（CR）：腹腔积液完全消失，达4 周以上；部分缓解（PR）：腹腔积液减少超过50 %以上，达4 周以上；稳定（SD）：腹腔积液减少不足50 %或增加不足25%，达4 周以上；进展（PD）：腹腔积液在1月内增加达25%以上。总有效率（RR）=（CR+PR）例数/每组病例数×100%。功能状态百分法评分（KPS评分，得分越高，状态越好）中，治疗后的评分提高≥10分为提高，治疗后评分变化<10分为稳定，治疗后的评分减少≥10分为下降。KPS评分提高率 （%）=治疗后KPS评分提高者总例数/每组病例数×100%。不良反应按WHO 抗癌药物急性与亚急性毒性反应（主要包括白细胞减少、恶心呕吐、腹痛、发热等）分度标准判定。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析，正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间的比较采用t 检验或方差分析；计数资料以率表示，数据比较采用Fisher 精确检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组腹水减少治疗效果的比较

三组的RR 比较，差异有统计学意义（P<0.05）。C组的RR 高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 三组患者腹水减少治疗效果的比较（例）

2.2 三组治疗前后KPS评分及KPS评分提高率的比较

C组治疗后的KPS评分高于治疗前，且C组治疗后的KPS评分高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。三组的KPS评分提高率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。C组的KPS评分提高率高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表2 三组治疗前后KPS评分的比较（分，±s）

表2 三组治疗前后KPS评分的比较（分，±s）

组别 治疗前 治疗后 t值 P值A组B组C组0.383 1.508 4.414 0.706 0.149 0.000 tA 组与B组比较值PA 组与B组比较值tA 组与C组比较值PA 组与C组比较值tB 组与C组比较值PB 组与C组比较值67.89±9.76 68.95±9.37 68.50±9.88 0.339 0.736 0.192 0.849 0.145 0.886 66.84±12.50 72.63±14.08 77.50±10.20 1.341 0.188 2.925 0.006 1.242 0.222

表3 三组KPS评分提高率的比较（例）

2.3 三组不良反应总发生率的比较

所有患者的不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度，未见Ⅲ度及以上不良反应，表现为白细胞减少、腹痛、皮下脂肪硬结发生等。其中轻度腹痛发生于腹腔灌注后，皮下脂肪硬结发生于局部热疗后（多见于肥胖患者），经对症处理后均可缓解。三组的不良反应总发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。A组、B组的不良反应总发生率与C组比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）；A组、B组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 三组不良反应发生率的比较（例）

3 讨论

正常人腹腔内液体量约50 mL，任何病理情况下腹腔内液量增加超过200 mL 即称为腹水[5]。癌性腹水是由肿瘤细胞分泌液体产生增多、血管渗透性增强及腹膜新生血管所致，可以由腹膜种植转移、肿瘤肝转移等产生。晚期患者常无法耐受全身标准剂量化疗，若单纯引流腹水，会丢失大量电解质及清蛋白等营养物质，而且腹水引流后很快再次增多，导致患者生活质量下降，生存期缩短，临床中主要采用穿刺放液联合腔内注射药物等局部治疗手段控制腹水。

腹腔内化疗可选择的药物主要有顺铂、卡铂、博莱霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇等，一般经留置导管注入腹腔内，提高腹腔内局部药物浓度，延长药物与肿瘤接触时间，该方法全身毒副反应轻，大部分患者可耐受[6]。铜绿假单胞菌注射液是由我国牟希亚教授自主研制的生物药物，是铜绿假单胞菌（MSHA 菌毛株）经培养、灭活、纯化后以PBS 缓冲液稀释配制而成，能增加免疫细胞在肿瘤微环境浸润、逆转肿瘤免疫逃逸[7]；可以调节人体细胞免疫及体液免疫的不平衡状态；调节白介素-2、干扰素及与抗体的协同作用，并降低感染的发生，进而诱导肿瘤细胞凋亡。沈预程等[8]、李朋朋等[9]的研究发现，其治疗恶性胸水的有效率明显高于对照组。深部热疗首先可直接抑制肿瘤细胞DNA 复制、转录及修复；其次可使肿瘤血管通透性增加，通过影响肿瘤细胞代谢、加速肿瘤细胞凋亡以及通过促进热休克蛋白生成，从而提高机体免疫力，对恶性肿瘤腹水治疗起到重要作用[1]。此外，其还可增加化疗药物活性，发挥协同作用[10]。

化疗药物联合生物免疫制剂或靶向药物再结合热疗治疗恶性积液在多中心已取得广泛的临床疗效。赵祺等[11]的研究发现，顺铂联合IL-2 热灌注，腹水中位缓解时间较对照组延长3.9个月；顺铂热灌注联合恩度的有效率达79.2%[12]；顺铂联合阿帕替尼（达到90%有效率）[13]以及腹腔灌注贝伐单抗治疗卵巢癌腹水[14]均有显著疗效。也曾报道过榄香烯联合顺铂热灌注、P53 联合顺铂热灌注[15-16]取得较好的临床效果。本研究采用铜绿假单胞菌注射液联合顺铂结合局部热疗控制癌性腹水，其RR 为85.00%，KPS评分提高率为80.00%，高于单用顺铂组的47.37%、36.84%，差异有统计学意义 （P＜0.05）；C组的腹水减少RR及KPS评分提高率高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究病例样本数量偏少，后续需扩大样本量后继续研究，同时毒副反应并未增加，起到了较好的减瘤消水作用。因此，铜绿假单胞菌注射液联合顺铂结合局部热疗治疗恶性肿瘤腹腔积液有较好的临床效果，值得临床推广。