肝癌切除术后行肝动脉化疗栓塞对肝癌患者血清肿瘤标志物的影响

罗永平 区奕猛 余炯标

广东药科大学附属第一医院普外一科，广东广州 510018

我国是原发性肝癌的高发地区[1]。原发性肝癌起源于上皮细胞，其细胞癌变的机制目前尚不清楚，有学者认为与肝炎病毒感染以及饮酒等因素有很大的关系[2]。患者的症状具有一定的特点，多为肝区疼痛、腹胀、纳差。血清肿瘤标志物是目前肝癌实验室筛查的常见方法，癌胚抗原（CEA）是常用的广谱肿瘤标志物，在多种恶性肿瘤中均有高表达情况。而甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）及磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）对于肝癌的诊断有一定的特异度[3]。原发性肝癌患者体内四种血清肿瘤标志物水平相较正常人群均有显著升高，且其血清水平与病情的严重程度密切相关[4]。肝癌切除术是早期及中期肝癌治疗的首选方法，切除癌细胞肿块及其所浸润的肝脏组织，阻断癌细胞扩散。但是为了保障患者术后基础的肝功能，手术往往无法做到根治性切除，因此术后存在一定的复发率[5]。肝动脉化疗栓塞（TACE）属于新兴的介入治疗技术，通过局部栓塞并注射化疗药物，中断血供，提升化疗效力，杀死肿瘤细胞，减少其残留及转移。TACE 可用于无法手术切除的患者，也可作为手术治疗的辅助手段，但目前对于其辅助手术治疗，对患者血清肿瘤标志物和复发率的影响，尚未有一致定论[6-7]。本研究拟探讨肝癌切除术后行TACE 对肝癌患者血清肿瘤标志物的影响进行了探讨分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月～2019年2月广东药科大学附属第一医院收治的78例原发性肝癌患者作为研究对象，采用抽签法分为研究组和对照组，每组各39例。对照组中，男22例，女17例；年龄38～77岁，平均（54.9±6.3）岁；病灶数目：单发病灶24例，多发病灶15例；平均肿瘤直径（48.45±6.15）mm；肿瘤分化类型：低分化19例，中高分化20例。研究组中，男23例，女16例；年龄36～76岁，平均（54.2±6.1）岁；病灶数目：单发病灶25例，多发病灶14例；平均肿瘤直径（48.24±6.04）mm；肿瘤分化类型：低分化17例，中高分化22例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经广东药科大学附属第一医院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情并签署知情同意书。纳入标准：①确诊为原发性肝癌；②符合肝癌切除术的手术指征；③自愿参与研究。排除标准：①伴有其他恶性肿瘤者；②有过敏史者；③伴有严重性的心脑血管疾病者；④交流障碍者；⑤术前6个月接受过放化疗者。

1.2 方法

对照组采用常规肝癌切除术治疗。术前先进行影像学、肝功能等相关检查，评估患者的具体病情。手术为静吸复合全麻，手术体位根据肿瘤的具体位置进行选择。手术切口选定在右侧肋缘下切口，使用电刀逐层分离皮肤进入腹部，借助悬吊拉钩，充分暴露术野，标记阻断局部血流，根据肿瘤的位置、大小及浸润程度等具体情况选择半肝切除、肝叶切除以及局部切除等相应的切除方式，切除结束后开放肝部血流，放置好引流管，关闭切口。术后予以保肝药物、利尿药物以及抗感染药物治疗。

研究组则在肝癌切除术后加用TACE 治疗。TACE 治疗的时间选择在切除术后1～2个月。根据Seldinger 法对右侧股动脉进行穿刺，置入导管鞘，并插入5Fr 肝管，进行诊断性动脉造影，观察患者的肝脏血供情况、血管具体分布位置以及肿瘤病灶的具体情况。根据造影结果，选择适宜大小的动脉导管，送入肝固有动脉或者两侧的肝动脉。在C 臂机透视下经导管缓慢向血管内注入化疗药物：奥沙利铂（浙江海正药业股份有限公司，生产批号：20180621）100～150 g+40～60 mg/m2表柔比星（浙江海正药业股份有限公司，生产批号：20180714），最后采用碘化油进行缓慢栓塞癌灶的供血动脉，必要时加以明胶海绵等栓塞剂确保完全栓塞。最后拔除导管，并进行加压包扎止血。术后注意穿刺肢体的制动，并常规进行保肝利尿抗炎治疗。

1.3 观察指标及评价指标

治疗前后，测定比较两组患者CEA、AFP、AFPL3 以及GPC3 等血清肿瘤标志物的变化，并随访1年，统计其复发率。四种血清肿瘤标志物的水平测定均采用酶联免疫法进行测定。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间的比较采用独立样本t 检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较

两组患者治疗前的CEA、AFP、AFP-L3 及GPC3四项血清肿瘤标志物水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗后的CEA、AFP、AFP-L3 及GPC3水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后研究组的CEA、AFP、AFP-L3 及GPC3 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 两组患者1年复发率的比较

治疗后随访1年，研究组和对照组分别有3例、10例复发。研究组的1年复发率为7.69%，低于对照组的25.64%，差异有统计学意义（χ2=4.523，P<0.05）。

表1 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表1 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

组别 CEA（μg/L） AFP（μmol/L） AFP-L3 GPC3对照组（n=39）治疗前治疗后t值P值研究组（n=39）治疗前治疗后t值P值502.29±45.60 272.80±30.65 16.919<0.05 340.23±40.51 180.34±29.44 18.147<0.05 189.34±17.35 113.29±10.24 14.709<0.05 59.54±7.12 23.08±4.43 20.334<0.05 t 两组治疗前的比较值P 两组治疗前的比较值t 两组治疗后的比较值P 两组治疗后的比较值505.74±47.13 128.89±25.81 28.475<0.01 0.431>0.05 12.691<0.05 345.42±41.19 82.10±13.24 37.443<0.01 0.507>0.05 18.047<0.05 187.80±7.21 60.68±8.23 29.670<0.01 0.534>0.05 15.780<0.05 60.47±7.33 9.91±2.50 34.078<0.01 0.596>0.05 14.505<0.05

3 讨论

原发性肝癌在我国各种恶性肿瘤中发病率排名第二位[8]。手术切除目前仍是原发性肝癌治疗的主要方法。但是手术切除的根治性低，术后复发率高，研究统计[9]，其术后5年复发率高达60%。而复发性肝癌再行手术的可能性较低，因此为了控制术后复发，改善患者预后，寻求有效的手术辅助性治疗手段进行综合治疗成为临床关注的重点。既往研究发现，肿瘤的形成与生长离不开血管的营养供给，而肝癌组织与正常肝部组织有很大的不同，它的血供95%以上均来自肝动脉，而正常肝组织则主要通过门静脉进行供血[10-12]。这为TACE 治疗的可行性提供了理论基础。TACE 治疗是选肝动脉后，通过导管注入高浓度的化疗药物，并使用栓塞剂栓塞肿瘤的供血动脉，一方面切断肿瘤生长的营养供给，另一方面也使化疗药物能在肿瘤内部长时间维持较高的药物浓度，从而使肿瘤在缺血缺氧和化疗杀灭的双重作用下加快消亡[13]。有研究显示[14]，TACE 治疗中局部化疗药物浓度相较常规的静脉全身化疗有显著的提升，可达后者的数十倍，因此化疗效果更显著，对于一些微小的残留灶和转移灶也有很好的杀灭效果。本研究对TACE 治疗联合手术切除治疗对患者血清肿瘤标志物及复发率的影响进行了探讨。本研究结果显示，治疗后两组患者的四项血清肿瘤标志物水平均低于治疗前，而研究组的四项血清肿瘤标志物水平均低于对照组，且研究组的1年复发率低于对照组（P<0.05）。这一结果验证了张玉扬等[15]的研究，提示肝癌患者在肝癌切除术后再行TACE，能有效阻断肝癌细胞血供，更有效杀灭残余肝癌细胞，因此对于各种血清肿瘤标志物可以起到更显著的降低作用，且患者的复发率相对较低，临床应用的意义较大。不过本次研究由于时间限制，仅随访对比了1年的复发率，对于远期复发率的影响尚需后续进一步研究分析，此外也发现TACE 治疗存在一定的弊端，栓塞乳剂可能会进入肝脏，影响正常组织的供血，化疗药物的毒性也会对肝功能有一定的损伤[16]，因此后续还需进一步提升TACE 治疗的安全性。

综上所述，肝癌患者在肝癌切除术后再行TACE，对于各种血清肿瘤标志物可以起到更显著的降低作用，且患者的复发率相对较低，临床应用的意义较大。