聚合物辅料对阿司匹林结晶动力学影响机制的非平衡热力学建模及预测

吉远辉，陈俏，翁靖云

（东南大学化学化工学院，江苏省生物药物高技术研究重点实验室，江苏南京211100）

引 言

医药产业的发展极大地影响着人类的生活品质、社会及经济的可持续发展。近些年，全球的新药研发趋势日益严峻，新药的筛选难度持续增大，极大地增加了研发成本。根据BCS 生物医药分类系统可知，已上市的药物中约40%为难溶性药物，而研发阶段的新药中，80%为难溶性药物[1-3]。难溶性药物在水溶液中的低溶解度、低溶解速率以及增加给药量和毒副作用之间的矛盾，极大地阻碍了许多潜在药物的进一步发展[4-5]。因此，如何提高难溶性药物在水溶液中的溶解度和溶解速率，从而提高其生物利用度是目前医药产业亟待解决的关键科学问题[6-7]。

目前，应用制剂增溶技术提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，从而提高其生物利用度已成为药物研制的热点和难点。固体分散体制剂技术为其中的典型代表，通过将无定形或微晶态药物高度分散在载体材料中(如聚合物)以维持粒径小、粒径均一和高分散度，该方法能显著改善难溶性药物的溶解度，已成为制药行业最常见、最具应用前景的技术之一[8-10]。结晶作为固-液分离的重要手段，是实现医药产品高端高值化的关键技术[11-12]，相比于晶体药物，无定形药物具有更高的溶解度，从而大幅提高胃肠吸收能力。然而，无定形药物具有更高的Gibbs 自由能，在热力学上属于亚稳态，其在存储或溶解过程中极易发生聚集或者重结晶，从而降低其生物利用度[13]。因此，加入聚合物辅料以抑制无定形药物结晶从而维持其稳定性十分重要[14]，但如何选择合适种类和比例的聚合物辅料是固体分散体制剂设计的关键及难点[15-17]。

Schram 等[18]研究了具有不同疏水性聚合物吸附在药物晶体表面的吸附构象对非洛地平晶体生长的影响，发现中等疏水性的聚合物抑制结晶的效果好于非常亲水或非常疏水的聚合物，且聚合物的表面覆盖率和聚合物的有效性呈线性相关。Ishizuka等[19]利用FTIR 和NMR 研究了卡马西平和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)的特定分子间相互作用力，以探究聚合物抑制药物重结晶的机理，发现LF 型HPMC-AS 抑制卡马西平重结晶的效果好于HF型HPMC-AS，其主要原因是LF型含有更多琥珀酸酯取代基，能和卡马西平形成更强的分子间相互作用力。Bhardwaj 等[20]探究了分子迁移和固体分散体稳定性之间的关系，发现HPMC-AS 相比聚乙烯吡咯烷酮(PVP)能更好地抑制伊曲康唑结晶，这主要归因于HPMCAS除了能增加β-弛豫，还能增加α-弛豫。近年来，越来越多的研究者致力于研究聚合物辅料抑制药物结晶的速率和机理[21]，但已有的研究仍处于反复实验阶段，聚合物辅料的筛选仍依赖于反复试错法，消耗了巨大的人力、物力和财力[22-23]。迄今为止，针对选择合适聚合物辅料以有效抑制无定形药物结晶仍缺乏系统性的科学研究，且缺乏可靠的理论模型对药物在辅料溶液中的结晶机理进行分析以及对药物结晶速率进行精确预测和有效调控。

因此，亟需系统地研究药物在不同聚合物辅料溶液中的结晶动力学，建立有效的模型来分析药物的结晶机理和影响结晶速率的关键因素，并通过模型结合少量实验数据实现药物在聚合物辅料溶液中结晶速率的有效调控和可靠预测。本文选取阿司匹林作为模型药物，探究不同结晶温度、搅拌速率、聚合物浓度、聚合物分子量以及聚合物种类(PEG6000、PEG400、PVP K25 和HPMC E3) 对其结晶动力学的影响。此外，结合三种不同的化学势梯度模型（粗糙生长机制、二维成核生长机制和螺旋位错生长机制模型）和热力学活度系数模型(UNIQUAC) 来预测阿司匹林在不同条件下的晶体生长速率并探究其结晶机理。

1 模型介绍

1.1 化学势梯度模型

药物在水溶液中的结晶速率定义为:

基于三种不同晶体生长机制（粗糙生长机制、二维成核生长机制和螺旋位错生长机制）建立的化学势梯度模型分别为[24-26]：

药物在固相中的化学势可通过固液相平衡计算得到，其等于药物在饱和溶液中的化学势[27]:

药物结晶过程的热力学推动力化学势梯度采用式(7)计算：

将式(1)、式(5)、式(6)代入式(2)～式(4)可得：

1.2 UNIQUAC活度系数模型

药物在溶液中的活度系数通过UNIQUAC 模型计算得到[28]。根据UNIQUAC 模型，对于多组分系统，超额Gibbs 能由组合部分(熵的贡献)和剩余部分(决定混合焓的分子间作用力)组成[29]：

其中，组合部分和剩余部分分别由式(14)和式(15)计算：

式中，ri和qi分别为体积和表面积结构常数；aji为分子j-i 的相互作用能，结合晶格配位数Z = 10，可得到多元组分系统中任意组分i 的活度系数：

li由式(20)计算：

药物和溶剂的ri和qi值来源于Dortmund Data Bank(DDB),聚合物的ri和qi值通过式(21)和式(22)计算得到：

其中，Vm是纯组分的摩尔体积[29]；bi是组分i 的体积因子，其值取1[29-30]。药物、溶剂以及聚合物ri和qi的具体取值如表1所示。

表1 不同物质的基团贡献参数［29］Table 1 Group contribution parameters of different substances［29］

1.3 固液相平衡

药物在溶剂中的溶解度可通过结合固液相平衡(SLE)原理和热力学模型(如UNIQUAC 模型)计算得到。根据SLE 原理，药物在溶剂中的溶解度为[31-34]：

式中，ΔHfus(Tm)是溶质的熔融热，J/mol；Tm指溶质的熔融温度，K；Δcp是指溶质的熔融态和固态之间的摩尔热容差，J/(mol·K)。一般固体和液体的摩尔热容差非常小，可以忽略，即Δcp= 0[29]，则式(23)可以简化为：

通过计算值与实验值之间的平均相对偏差（ARD）来评估热力学模型的计算精度：

结晶过程中体系一直处在浓度变化和固液相转变的动态变化过程中，是一个非平衡的过程。本论文将平衡态的热力学理论（固液相平衡理论）与非平衡态的动力学模型（粗糙、螺旋和二维成核机制）结合，利用非平衡热力学分析整个药物结晶过程。

2 实验材料和方法

2.1 材料

纯度99%的阿司匹林和黏度为3 mPa·s 的羟丙基甲基纤维素(HPMC E3) 购买自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。通过筛网筛分得到粒径为350～380 μm 的阿司匹林晶体作为晶种。聚乙二醇6000 (PEG 6000) 购买自萨恩化学技术(上海)有限公司。聚乙二醇400 (PEG 400)购买自成都市科龙化工试剂厂。聚乙烯吡咯烷酮K25 (PVP K25)购买自上海麦克林生化科技有限公司。药物和聚合物的结构式如图1 所示。实验用水为去离子水。

图1 分子结构式Fig.1 Structural formula of aspirin,polyethylene glycol,polyvinylpyrrolidone and hydroxypropyl methylcellulose

2.2 实验方法

使用分析天平精确称量5 g 的阿司匹林和一定量的聚合物，加入烧杯，并加入1 L 的超纯水，配制成不同质量分数的聚合物水溶液(0%、2% PEG 6000、2% PEG 400、5% PEG 6000、2% PVP K25 和2%HPMC E3)。在313.15 K、搅拌速率为1000 r/min的条件下溶解。将已溶解的澄清溶液快速加入至带有夹套的结晶釜内，并以50 r/min 的速度搅拌以使体系的温度均一，降温至所需的结晶温度(283.15 K或288.15 K)，降温期间保持溶液澄清透明，无晶核析出。待溶液温度降至结晶所需温度，加入0.5 g 预先用标准分样筛筛选的晶种(315～400 μm) 同时改变搅拌速率至所需速率(100 r/min 或200 r/min)。以加入晶种时刻为初始时刻，每隔一段时间(10 min 或15 min)采用带有过滤器(聚醚砜树脂PES 材质, 网眼尺寸0.45 μm)的注射器取样并稀释,使用紫外-可见光分光光度计(PerkinElmer Lambda 365，United States)在230 nm 处测量其吸光度，根据标准曲线计算阿司匹林的浓度。180 min后结束取样，保持温度和搅拌速率不变，48 h后取样并测量其浓度，作为不同实验条件下的平衡浓度(即溶解度)。所有的实验均重复三次取平均值。

3 实验结果与讨论

3.1 不同因素对阿司匹林晶体生长动力学的影响

初始浓度为5 g/L 的阿司匹林在283.15 K 和288.15 K，搅拌速率为200 r/min 下的晶体生长动力学曲线如图2(a)所示。由图可以看出，随着结晶温度的降低，阿司匹林过饱和水溶液浓度的下降速率明显加快，即阿司匹林的结晶速率明显加快。随着时间推移，溶液浓度逐渐趋于平衡浓度，实验终止时，更高的结晶温度下，溶液的浓度也更高，这和阿司匹林的平衡浓度随温度的升高而增大的实验结果相符[29]。

初始浓度为5 g/L的阿司匹林在288.15 K，100 r/min 和200 r/min 搅拌速率下的晶体生长动力学如图2(b)所示。由图可以看出，随着搅拌速率的提高，阿司匹林过饱和水溶液浓度的下降速率明显加快，即阿司匹林的结晶速率明显加快，溶液能更快地接近平衡浓度。这可能是由于更高的搅拌速率加快了传质过程，提高了溶质分子与晶核之间的有效碰撞概率，进而提高了晶体的生长速率。实验末期，在两个搅拌速率下阿司匹林的浓度(即平衡浓度)趋于一致，这是因为物质的溶解度不受搅拌速率影响，相同温度下只要时间足够长就能达到相同的平衡浓度。

结晶温度为288.15 K，搅拌速率为200 r/min 条件下，阿司匹林在含有不同浓度聚合物的水溶液中的晶体生长动力学如图3(a)所示。由图可以看出，随着体系中PEG 6000浓度增加，阿司匹林过饱和溶液浓度下降速率明显减慢，即阿司匹林结晶速率明显减慢。随着时间推移，溶液浓度逐渐趋于平衡浓度，实验终止时，含有更高浓度PEG 6000 的体系中阿司匹林平衡浓度更高，即PEG 6000对阿司匹林有较好的增溶效果，且增溶效果随着聚合物浓度的增加而增强。此外，从图3(a)中可以看出，PEG 6000的加入起到了较为明显的结晶抑制效果，这可能是因为聚合物的加入增大了体系黏度，进而产生了更强的空间位阻效应。

图2 温度和搅拌速率对阿司匹林晶体生长动力学的影响Fig.2 Effect of temperature and stirring speed on the growth kinetics of aspirin

图3 聚合物浓度和种类对阿司匹林晶体生长动力学的影响Fig.3 Effect of concentration and type of polymers on the growth kinetics of aspirin

图3(b)展示了288.15 K、200 r/min 搅拌速率下阿司匹林在含有不同分子量的PEG 以及不同种类聚合物水溶液中的晶体生长动力学。从图中可以看出，PEG 400 抑制阿司匹林结晶速率的能力优于PEG 6000，这可能是由于PEG 400分子量更小，更容易吸附在阿司匹林晶体表面从而阻碍溶质分子在晶面上吸附并生长。PEG 400 和PEG 6000 的加入均起到了一定的增溶作用，但在实验末期阿司匹林的平衡浓度趋于一致，表明两者对阿司匹林的增溶效果相近。此外，由图3(b)还可发现不同聚合物的结晶抑制效果差异很大，HPMC E3 和PVP K25 的结晶抑制效果远远优于两种PEG，且整个结晶实验过程中，阿司匹林的浓度下降十分缓慢。同时，HPMC E3 和PVP K25 也起到了很好的增溶作用，两者的增溶效果远远优于PEG 400 和PEG 6000，较强的增溶作用降低了阿司匹林结晶的热力学推动力进而有效降低药物的结晶速率。HPMC E3 和PVP K25 抑制阿司匹林结晶效果远好于两种PEG 其他可能的原因：①可能是HPMC E3相较于PEG溶液具有更高的黏度[35-37]，从而导致较大的空间位阻；②从图1 可知，由于阿司匹林上的羟基氧原子有很强的吸电子诱导效应，所以羟基氢原子可以作为氢键供体，PVP K25上的羰基氧原子由于吸电子共轭效应使得羰基氧可以作为氢键的受体，所以两者间可能形成较强的氢键，间接阻碍阿司匹林晶体的生长从而达到抑制结晶效果。

3.2 阿司匹林晶体生长动力学的非平衡热力学模型研究

本文采用基于非平衡热力学原理的化学势梯度模型分析和预测阿司匹林的结晶动力学。模型中阿司匹林在水溶液中的活度系数通过UNIQUAC模型计算得到，模型中的二元交互参数通过回归阿司匹林溶解度数据得到(表2)。阿司匹林在纯水二元体系和含聚合物水溶液三元体系中的溶解度数据取自课题组前期的工作[29]。其中，在含聚合物的三元体系中，采用阿司匹林在含有10%(质量)聚合物(PVP K25、PEG 6000、PEG 400、HPMC E3)溶液体系中的溶解度数据回归模型参数。固液相平衡方程(SLE)中所需的阿司匹林熔融温度Tm和熔融焓ΔHfus(Tm)采用文献值，分别为408.65 K 和33.509 kJ/mol[38]。

基于非平衡热力学原理，阿司匹林在不同实验条件下的晶体生长动力学曲线通过结合基于不同生长机制(粗糙生长机制、二维成核生长机制以及螺旋生长机制）建立的化学势梯度模型(详见模型介绍部分）和UNIQUAC 模型计算得到。不同理论模型计算得到的阿司匹林在不同条件下的晶体生长动力学曲线和实验结果的对比如图4 所示。表3 反映了模型分析得到的不同条件下阿司匹林晶体生长遵循的机理以及模型计算结果和实验值之间的平均相对偏差(ARD)。可以看出，在PVP K25 和HPMC E3 水溶液三元体系中，阿司匹林的晶体生长遵循二维成核生长机制，但在其他条件下阿司匹林的晶体生长符合粗糙生长机制。所有的计算结果平均相对误差均小于5%，显然，化学势梯度模型与UNIQUAC 模型结合可以很好地计算阿司匹林在不同条件下的晶体生长动力学。

为了进一步验证化学势梯度模型结合UNIQUAC模型在预测药物晶体生长动力学方面的适用性，本文通过描述阿司匹林晶体生长速率常数和结晶温度以及搅拌速率的线性关系，从而预测了其在其他结晶温度和搅拌速率下的速率常数。进一步地，通过化学势梯度模型预测了阿司匹林在其他温度、搅拌速率下的晶体生长动力学。图5 显示了模型预测得到的阿司匹林在293.15 K、200 r/min 下以及288.15 K、300 r/min 下的晶体生长动力学曲线。由图可见，模型预测结果与实验值相吻合，计算得到的ARD 分别为4.3%和5.0%。由此可见，基于合适的晶体生长机制建立的化学势梯度模型，并结合UNIQUAC 模型可以很好地预测阿司匹林在不同结晶温度以及搅拌速率下的晶体生长动力学，显示了非平衡热力学模型较佳的预测性能。

表2 阿司匹林体系中UNIQUAC模型相互作用参数［29］Table 2 Interaction parameters of UNIQUAC model for aspirin［29］

3.3 不同因素对晶体生长速率常数kt的影响

根据式(2)～式(4)，不同结晶温度和搅拌速率下阿司匹林的晶体生长速率常数kt如图6(a)所示。由图可知，结晶温度和搅拌速率均对kt有明显的影响。相同搅拌速率下，温度越高，晶体生长速率常数越小；相同温度下，搅拌速率越高，晶体生长速率常数越大。搅拌速率对晶体生长速率常数的影响远大于温度对晶体生长速率常数的影响。阿司匹林kt与搅拌速率之间的正相关性可能是由于较高搅拌速率下较高的传质速率所致，在更高的搅拌速率下，溶液中的分子运动更剧烈，其中的溶质分子具有更高的概率相互碰撞聚集在一起并吸附在已经形成的晶体表面，从而加快晶体生长。

图4 阿司匹林晶体生长理论模型计算结果对比Fig.4 Comparison of calculated results of aspirin crystal growth kinetics with experimental results

表3 阿司匹林在不同条件下的平衡浓度、生长机理及计算值和实验值之间的平均相对偏差Table 3 The equilibrium concentration and growth mechanism of aspirin under different crystallization conditions and the ARD between the calculated and experimental values

图5 阿司匹林在纯水体系不同温度和搅拌速率下的晶体生长动力学实验和模型预测结果Fig.5 Aspirin crystal growth kinetics at different temperatures and stirring speeds in water

从图6(b)可以看出，对于加入不同浓度PEG 6000 的水溶液体系，其kt值随着聚合物浓度的增加而下降，这可能是由于两个原因：(1)聚合物浓度的增加导致溶液的黏度增加，减缓了溶液中阿司匹林分子的传质扩散速率；(2)聚合物分子结构较大，溶液中加入更多的聚合物会显著阻碍阿司匹林分子之间的相互聚集，或者吸附在已形成的晶体表面，从而降低kt。但总体来说，PEG 6000 的浓度对阿司匹林kt的影响并不显著，这可能是因为PEG 6000 在水溶液中的浓度较低导致的。因此，阿司匹林在含有不同质量分数PEG 6000的水溶液中结晶时，其晶体生长速率差异较大的原因不仅仅归结于聚合物对阿司匹林晶体生长速率常数kt的影响，还与其对药物晶体生长热力学推动力的影响相关。

图6 不同条件下阿司匹林晶体生长速率常数ktFig.6 kt of aspirin under different conditions

从图6(b)还可以看出，当添加不同分子量的PEG 后，阿司匹林晶体生长速率常数kt变化较小。且阿司匹林kt值随着聚合物分子量的降低而降低，从而导致了在含PEG 400的水溶液体系中阿司匹林结晶速率更慢。这可能是由于聚合物加入的量较少，因此不同分子量的PEG 对体系黏度的影响较小，从而对溶质分子的传质速率影响较小。此外，具有较小分子量的PEG 400，其结构较简单，可能更容易吸附在阿司匹林晶体表面，阻碍了阿司匹林在其晶体表面的表面反应过程，从而降低了其晶体生长速率常数kt。阿司匹林在含PEG 400和PEG 6000的水溶液中结晶时，kt值相比于其在纯水中结晶时下降较小，因此阿司匹林在这两种体系中晶体生长动力学与纯水中的生长动力学较为明显的差异可能归结于结晶推动力Δμ 差异。此外，由图6(b)可知，不同聚合物的加入对阿司匹林晶体生长速率常数kt的影响差异很大，在含有不同聚合物水溶液体系中的kt值甚至相差几个数量级。相比于添加两种PEG 的体系，阿司匹林在含有PVP K25 和HPMC E3的水溶液体系中结晶时，其kt值显著降低，这与这两种体系中阿司匹林结晶速率缓慢，即其结晶受到聚合物显著抑制的实验现象相一致。此外，从图中还可以看出阿司匹林在含有HPMC E3 的水溶液体系中结晶时具有最小kt，且该体系中的kt值远小于PVP K25 体系中的kt值。因此，阿司匹林在含PVP K25 和HPMC E3 的水溶液体系中较为接近的晶体生长速率除了与kt紧密相关，还与晶体生长的热力学推动力Δμ 相关。而在含HPMC E3 体系中最小的kt值可能和该聚合物具有最复杂的分子结构有关，从而大幅阻碍了溶液中阿司匹林分子相互聚集以及吸附在晶体表面，以进一步抑制晶体生长。

本文的研究表明，溶液中聚合物的种类对阿司匹林晶体生长速率常数kt的影响最大，其中PVP K25 和HPMC E3 的加入能极大地降低kt，因此这两种体系中阿司匹林的结晶得到了显著的抑制。通过对阿司匹林晶体生长速率常数kt的深入探究，并结合其晶体生长动力学曲线发现，体系的kt值越小，药物结晶速率越慢。因此，可以通过降低体系的kt值来达到抑制药物结晶的目的。而对于聚合物的选择和添加，可以遵循以下几个原则：(1)选择能够显著提高体系黏度的聚合物，从而降低药物分子的传质速率；(2)选择具有较复杂空间结构的聚合物，从而有效阻碍药物分子之间的聚集；(3)选择可以有效占据已形成的晶体表面的聚合物，从而抑制药物分子吸附在晶体表面继续生长；(4)选择具有较好药物增溶效果的聚合物。

3.4 不同因素对阿司匹林结晶热力学推动力的影响

本文进一步探究了不同因素对阿司匹林结晶热力学推动力Δμ的影响，以更加深入地了解聚合物抑制阿司匹林结晶的机理，从而为聚合物结晶抑制剂的筛选提供帮助。

由图7(a)可知，结晶温度对阿司匹林Δμ 有着显著影响，这也在一定程度上解释了不同结晶温度下体系的kt较为接近，但晶体生长动力学曲线却有较大差异的实验现象。实验开始时，具有较高结晶温度的体系的初始Δμ 较低，这是因为较高的温度下，阿司匹林具有更高的平衡浓度，即更高的化学势，而体系的初始浓度(化学势)则相同。较高温度下较低的热力学推动力Δμ也导致了其结晶速率慢，这和较高温度下阿司匹林结晶速率较慢的实验结果相一致。随着时间推移，两种体系中的Δμ下降速率均有所减缓，并逐渐接近于零，这表明体系慢慢趋于平衡。可以看出，较高结晶温度下较低的Δμ是阿司匹林在较高温度下晶体生长速率较慢的重要原因之一。

如图7(b)所示，实验起始阶段，阿司匹林在不同搅拌速率下的初始Δμ 相同，在较高的搅拌速率下Δμ下降速率更快，这是由于搅拌速率的增加加快了溶液中药物分子的传质速率，从而加快了其结晶速率。实验末期，具有较高搅拌速率的体系中，阿司匹林的Δμ已趋于零，而具有较低搅拌速率的体系中Δμ仍较大。因此，搅拌速率的改变并不会直接影响药物的热力学推动力，但会使得传质速率发生变化，从而进一步影响了药物的结晶速率。

从图8(a)可以看出，PEG 6000 的添加极大地影响了体系中阿司匹林结晶热力学推动力Δμ的变化。实验初始阶段，Δμ 随溶液中PEG 6000 浓度的增加而减小，这主要是由于PEG 6000 对阿司匹林有较好的增溶效果，显著增加了药物的溶解度。上述聚合物浓度对阿司匹林晶体生长速率常数kt影响的研究结果表明，少量PEG 6000 的加入对阿司匹林kt的影响较小。因此，阿司匹林在纯水溶液、含2%和5% PEG 6000 水溶液中晶体生长动力学的较大差异主要归结为不同浓度的PEG 6000 对阿司匹林Δμ 的影响。换言之，PEG 6000 抑制阿司匹林结晶速率的主要原因可能是其降低了体系的Δμ。实验结束时，纯水溶液和含2% PEG 6000 溶液中阿司匹林的Δμ 均慢慢趋于零，而含5% PEG 6000 体系中的Δμ 仍较大。这可能是因为较多PEG 6000的加入降低了阿司匹林的kt并起到了更好的增溶作用，从而抑制了阿司匹林结晶，进而减慢了Δμ 的降低速率。

由图8(b)可知，PEG 6000 和PEG 400 的加入均明显降低了体系的Δμ，相比于添加了PEG 6000 的体系，添加PEG 400 体系的初始Δμ 更高，但两个体系中的Δμ下降速率较为一致。实验末期，阿司匹林在含PEG 6000 的水溶液中Δμ 慢慢与纯水溶液中的Δμ 重叠，并趋于零，即达到平衡，而在含PEG 400 且初始Δμ 更大的体系中的Δμ 仍较大。这从另一方面也证实了kt对这两种体系中阿司匹林结晶的抑制效果更为重要。从不同种类聚合物的影响来看，聚合物对阿司匹林Δμ 的影响大小次序为：PVP K25＞HPMC E3＞PEG 6000＞PEG 400。对于添加HPMC E3和PVP K25的水溶液体系，Δμ随时间的下降不明显，这和晶体生长动力学曲线的实验观测结果相一致，即阿司匹林在这两种体系中结晶过程浓度随时间的变化较小。HPMC E3 和PVP K25 的加入均大幅降低了体系的Δμ，这也从热力学的角度解释了这两种聚合物具有较强结晶抑制性能的原因。由此可见，具有较好药物增溶效果的聚合物对药物结晶抑制剂的选择至关重要。

图7 纯水体系中不同因素对阿司匹林结晶热力学推动力Δμ的影响Fig.7 Effect of different factors on Δμ of aspirin in water

图8 PEG 6000的浓度(a)和不同种类的聚合物(b)对阿司匹林结晶热力学推动力Δμ的影响Fig.8 Effect of PEG 6000 concentration(a)and different kinds of polymers(b)on Δμ of aspirin

本文的研究表明，除了动力学因素kt外，热力学因素Δμ对阿司匹林结晶速率的影响同样十分重要。总体而言，药物结晶速率与药物的Δμ 呈正相关，但同时受动力学kt的影响，存在两者间的博弈。本文所研究的聚合物起到了较为明显的增溶作用，从而极大地降低了药物的Δμ，最终导致较低的结晶速率。因此，可通过提高药物的平衡浓度从而降低药物的Δμ来达到抑制其结晶的目的，即可选择具有较强增溶效果的聚合物来抑制药物结晶。

4 结 论

为探究聚合物辅料抑制难溶性药物结晶的机理，本文采用基于非平衡热力学原理建立的化学势梯度模型，结合UNIQUAC 模型计算了阿司匹林在不同条件下的晶体生长动力学，并预测了其在不同温度及搅拌速率下的动力学。最后，结合化学势梯度模型计算的结果，分析了不同条件对阿司匹林晶体生长速率常数kt以及结晶热力学推动力的影响，从动力学和热力学角度对聚合物抑制药物结晶的机理进行了深入分析，主要结论如下。

(1)实验测定了阿司匹林在不同条件下的晶体生长动力学，研究表明，阿司匹林的结晶速率随着结晶温度的升高、搅拌速率的下降以及溶液中聚合物浓度的增加而降低。相比于PEG 6000，分子量较小的PEG 400 抑制阿司匹林结晶的效果更好。PVP K25 和HPMC E3 对阿司匹林的结晶抑制效果均远优于PEG。所有考察的聚合物均对阿司匹林起到了较为明显的增溶作用，且增溶效果随着溶液中聚合物浓度的增加而增强。

(2)采用化学势梯度模型计算了阿司匹林在不同结晶条件下的晶体生长动力学，并分析了其晶体生长机理。阿司匹林在含有PVP K25 和HPMC E3的水溶液中的结晶符合二维成核生长机制，在其他研究体系中其结晶均符合粗糙生长机制。本文研究表明，化学势梯度模型结合UNIQUAC 模型可精确地计算和预测阿司匹林在不同温度、搅拌速率以及不同种类、不同浓度聚合物水溶液条件下的晶体生长动力学。

(3)基于理论模型的计算结果，分析了不同条件对阿司匹林晶体生长动力学常数以及结晶热力学推动力的影响，进而分析了聚合物结晶抑制剂的筛选原则，即：(1)选择能够显著提高体系黏度的聚合物；(2)选择相对较复杂空间结构的聚合物，有效增加空间位阻；(3)选择可有效占据已形成的晶体表面的聚合物，从而抑制药物分子吸附在晶体表面继续生长；(4)选择具有较好药物增溶效果的聚合物。本文的研究可望为聚合物型药物结晶抑制剂的筛选提供新的思路和理论指导。

符 号 说 明

aij，aji——分别为分子对i-j和j-i的相互作用能

B——指前因子

bi——组分i体积因子

Δcp——物质熔融态和固态之间的摩尔热容差，J/(mol·K)

Gi——结晶速率，mol/s

gE——超额自由焓

ΔHfus(Tm)——物质的熔化热，J/mol

kt——晶体生长速率常数,mol/s

R——理想气体常数,J/(mol·K)

ri,qi——分别为体积、表面积结构常数

T,Tm——分别为物质的实验温度、熔融温度，K

V——溶液体积，L

Vm——纯组分摩尔体积,L/mol

Z——晶格配位数