玻璃体内注射康柏西普治疗急进性后极部早产儿视网膜病变早期眼压的改变△

傅征 杨晖 洪志斌 尹雪 熊薇薇 王娜

急进性后极部早产儿视网膜病变(AP-ROP)是早产儿视网膜病变(ROP)中最严重的类型，特点为严重Plus病变、视网膜内血管分流、快速进展成视网膜脱离等，缺氧诱导的视网膜新生血管形成是其最重要的病理环节。2003年ROP早期治疗研究中指出，AP-ROP一经诊断应尽快行抗VEGF治疗或联合治疗[1-2]。国内外关于贝伐单抗、雷珠单抗治疗AP-ROP的研究较多，对其安全性的探讨也屡见报道，其中关于注射后眼压变化一直以来是研究的热点。有研究显示[3-5],玻璃体内注射贝伐单抗、雷珠单抗以后，早期眼压升高的现象普遍存在；但关于玻璃体内注射康柏西普后眼压改变的报道较少。因此，本研究旨在探讨玻璃体内注射康柏西普对AP-ROP患儿早期眼压的影响，以期作为康柏西普治疗AP-ROP安全性研究的补充。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年6月至2019年5月于厦门市儿童医院确诊的AP-ROP并行玻璃体内注射康柏西普治疗的22例(32眼)患儿纳入研究。AP-ROP的诊断按照国际ROP分类修订标准进行：(1)病变位于后极部I区或II区；(2)附加病变明显，动脉血管位于后极部，且四个象限中均存在显著的静脉血管扩张、迂曲现象；(3)视网膜周围区域存在无血管区；(4)有虹膜新生血管。排除标准：不能耐受麻醉或手术者。本研究符合《赫尔辛基宣言》，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。本研究经厦门市儿童医院伦理委员会批准(编号：2020-24)。

1.2 玻璃体内注射康柏西普明确告知患儿监护人玻璃体内注射康柏西普的治疗效果和可能存在的并发症，监护人均同意并在知情同意书上签字。注射方法：患儿仰卧位，七氟烷吸入诱导全身麻醉，眼部消毒铺巾，置开睑器后，聚维酮碘消毒结膜囊，1 mL注射器抽取康柏西普(10 g·L-1，每支0.2 mL，成都康弘生物科技有限公司)0.025 mL(含康柏西普0.25 mg)，在距角膜缘后1.5 mm处穿刺进针注入玻璃体内。注射后给予3 g·L-1妥布霉素眼膏涂术眼，注射后第1天起，采用5 g·L-1左氧氟沙星眼液滴眼，每天2次，连续3 d。

1.3 监测指标使用手持眼压计( Icare,TV01,芬兰)测量眼压，记录患眼玻璃体内注射前5 min及注射后1 min、5 min、10 min、2 h及24 h的眼压，每次测量前均严格消毒眼压计的悬针，其中注射后1 min、5 min、10 min的眼压测量均在患儿全身麻醉下进行。所有眼压升高患儿注射后1 d内均未行降眼压治疗。注射后随访6个月，观察并记录眼底血管管径变化情况、嵴淡化的时间、再次治疗的时间、虹膜新生血管消退情况及并发症发生情况。疗效标准：治愈：嵴变淡或消失，无Plus，视网膜血管向周边生长；好转：无Plus，仍有嵴，视网膜血管生长慢；复发：有Plus，视网膜血管增粗、迂曲，嵴增宽。

1.4 统计学方法使用SPSS 22.0软件进行统计分析，采用重复测量数据的方差分析检验不同时间点眼压的差异，并进一步采用LSD-t检验进行两两比较；采用Fisher确切概率法、独立样本t检验分析不同虹膜新生血管、性别、出生胎龄和出生体质量对眼压升高情况的影响。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况入选患儿一般资料见表1。22例(32眼)患儿中，男14例(21眼)，女8例(11眼)，出生胎龄为(28.34±2.12)周，出生体质量为(1185.50±374.19)g。其中，I区病变6例(10眼)，II区病变16例(22眼)。随访6个月，只接受一次治疗患儿治愈22眼，好转7眼，复发3眼。复发的3眼中，1眼补行激光光凝治疗，2眼再次行玻璃体内注射康柏西普治疗，二次治疗后病情均稳定。全部患儿均未发生晶状体损伤、虹膜炎、眼内炎、视网膜出血、视网膜脱离、玻璃体积血等严重并发症。

表1 玻璃体内注射康柏西普患儿的一般资料

2.2 玻璃体内注射康柏西普治疗前后眼压情况患儿注射前5 min眼压为(10.44±2.68)mmHg,注射后1 min、5 min、10 min、2 h及24 h的眼压分别为(18.66±3.09)mmHg、(21.81±3.09)mmHg、(18.34±3.26)mmHg、(14.53±3.29)mmHg、(12.03±3.36)mmHg。方差分析结果显示，不同时间点间眼压差异具有统计学意义(F=61.91,P<0.01)。进一步两两比较结果显示，注射后10 min与注射后1 min、注射后24 h与注射前5 min眼压相比差异均无统计学意义(均为P>0.05),其余各观察时间点间眼压两两相比差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

2.3 眼压升高的相关因素分析患儿注射后不同时间点眼压较注射前变化情况见表2。注射后5 min眼压达到高峰，与注射前相比该时间点眼压升高幅度为(11.38±3.55)mmHg，其中升高幅度≥15 mmHg者5眼，占15.63%。经Fisher确切概率法、独立样本t检验分析结果显示，注射后5 min眼压升高幅度≥15 mmHg的5眼与其他患眼相比，合并虹膜新生血管的比例更高，出生体质量更低(均为P<0.05)，而出生胎龄、性别差异均无统计学意义(均为P>0.05)(见表3)。

表2 注射后不同时间点眼压较注射前变化情况

表3 注射后5 min眼压升高≥15 mmHg的相关因素分析结果

3 讨论

自从贝伐单抗开始用于治疗ROP[6]以来，抗VEGF治疗ROP的有效性已被广泛认可。近年来，新一代的多靶点抗VEGF药物康柏西普也开始应用于治疗ROP中，且效果显著[7-8]。既往有研究显示，使用抗VEGF药物治疗新生血管性疾病后远期因促进新生血管渗透性下降，从而降低眼压[9-11]。但玻璃体内注射引起的早期眼压升高的报道仍多见。短期眼压升高是玻璃体内注射药物后的一个明显并发症。同玻璃体内注射雷珠单抗、贝伐单抗类似，玻璃体内注射康柏西普也存在注射后眼压升高的问题。Michelson等[12]和Yan等[13]认为，急性眼压升高有增加眼内循环障碍的风险。新生儿的眼压较成人低，对眼压升高的耐受能力较弱，考虑到玻璃体内注射引起短暂眼压升高现象对ROP患儿预后影响无法预测，因此，我们在开展治疗的同时，也应该考虑玻璃体内注射康柏西普的安全性。

本研究结果发现，AP-ROP患儿玻璃体内注射康柏西普后早期眼压有明显升高，患儿注射前眼压为(10.44±2.68)mmHg，注射后眼压上升幅度为先高后低，并没有明显反复升高趋势，这也提示了玻璃体内注射康柏西普后，可能不需要连续测量眼压，这和Kato等[14]的研究结果相似。眼压的上升在玻璃体内注射后5 min即达到峰值，其次为注射后1 min、10 min，并在2 h内逐渐下降。Bui等[15]研究显示，玻璃体内注射药物后105 min内，眼压的急性升高幅度超过15 mmHg，可能导致动物模型中视网膜电图(ERG)的永久性功能障碍。由于本研究所有患儿中仅在注射后5 min眼压升高幅度为(11.38±3.55)mmHg，超过10 mmHg，且未在注射后1 d内出现反复升高，我们判断玻璃体内注射0.025 mL康柏西普治疗AP-ROP对视网膜造成损伤的可能性很小。但值得注意的是，既往有研究显示，麻醉药可能在不同程度上升高或降低眼压[16]。国内张晓光等[17]研究显示，七氟烷吸入麻醉可以降低大鼠的眼压，其作用机制并不表现在影响房水动力学上，而是通过对眼球顺应性的影响来降低眼压，具体表现为松弛眼外肌。本研究注射后1 min、5 min、10 min这3个时间点的眼压均在使用七氟烷吸入全身麻醉中监测，考虑到麻醉药对眼压的影响，实际的眼压值可能较监测数值高，但我们从所得数据中仍能判断，注射后眼压急剧升高时间仍很短暂。

以往研究认为，玻璃体内注射后眼内容积的改变是造成早期眼压升高的一个重要因素[18]。崔尘等[19]认为，患者基础眼压偏高者更容易出现注射后早期眼压升高。Kim等[20]研究显示，早期眼压升高与药物剂量有关。本研究通过Fisher确切概率法、独立样本t检验分析患儿玻璃体内注射药物后早期眼压升高的相关因素发现，眼压在注射后5 min升高幅度(≥15 mmHg)的危险因素为低出生体质量儿和合并虹膜新生血管，与性别、出生胎龄相关性不显著。分析原因为：(1)既往有研究显示，玻璃体内注射抗VEGF药物后，血清完全代谢时间为1～3周[21-22]。因而将康柏西普注射于患儿玻璃体内后，同样因药物代谢需要一定时间，眼压普遍会在早期发生一过性升高的现象。(2)由AP-ROP的病理过程可知，视网膜发育的极度不成熟诱发大量新生血管产生。患儿虹膜新生血管长入，堵塞部分房角，同时前房容积也减少，注药后眼压升高显著。(3)低出生体质量患儿眼部各功能发育相当不成熟，可能存在结构异常，从而影响药物的代谢速率及流出通道。(4)玻璃体内注射后眼压升高呈剂量依赖性。在不影响疗效的同时，降低抗VEGF用药量有利于控制注射后眼压波动。国外文献报道[23-24]中提到，玻璃体内注射低剂量的贝伐单抗(0.25 mg/0.01 mL)或标准剂量的五分之一，对ROP的治疗效果与标准剂量的贝伐单抗相似，但注射后眼压升高比例明显下降。2018年Cheng等[25]报道了用较低剂量的康柏西普(0.15 mg/0.015 mL)治疗II区2期+或3期ROP的有效性，也为追求更低剂量的抗VEGF药物玻璃体内注射治疗提供佐证。

综上所述，AP-ROP患儿玻璃体内注射康柏西普后早期眼压明显升高，注射后5 min眼压升高达到峰值，注射后24 h眼压基本恢复到基础水平；低出生体质量儿、合并虹膜新生血管可能是注射后早期眼压升高的危险因素。本研究仍存在诸多不足，如样本量较小，眼压值未在统一麻醉状态下测量等，使得本研究结果可能存在偏倚，后期仍需要进一步验证。