尼莫地平联合阿卡波糖治疗糖尿病周围神经病变的疗效及对炎症因子的影响*

倪菁 黄伟 陈子溦 张星星 林源 雷飞

(1.西安医学院临床医学院,陕西 西安 710021;2.西安医学院第二附属医院内分泌科，陕西 西安 710038；3.西安医学院第二附属医院口腔科，陕西 西安 710038)

糖尿病周围神经病变为糖尿病最常见的慢性并发症之一，发病率较高(据统计50%左右的糖尿病患者存在周围神经病变[1])，主要表现为双侧肢体疼痛、麻木、感觉异常，具体发生机制与周围神经组织缺血、缺氧有关[2-3]。当糖尿病患者病变发生于微血管，将导致血管内皮细胞分裂加速、毛细血管壁增厚、管腔变窄、糖蛋白沉积，引起神经组织低灌注[4]。当病变发生于大血管，将会加重动脉粥样硬化的程度，从而增加缺血性脑血管疾病发生的概率[5]。有研究[6]显示，在糖尿病周围神经病变患者中，普遍存在微小血管病变，主要表现为血小板凝聚增强、纤维素沉积增加、动静脉吻合减少。而上述微小血管的病理改变都将导致神经病变的发生。除此以外，糖尿病周围神经病变的发生与神经营养因子缺乏、血管活性因子缺乏、自身免疫紊乱、微循环异常、代谢障碍(代谢障碍主要涉及蛋白非酶糖基化终产物的形成、蛋白激酶 C的激活等过程)等因素也密切相关[7]。本研究探讨尼莫地平联合阿卡波糖治疗糖尿病周围神经病变的疗效及其对炎症因子的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5月～2018年5月西安医学院临床医学院收治的糖尿病周围神经病变患者100例行前瞻性研究。100例患者按随机数字生成器随机分为研究组和对照组，每组各50例。两组患者的年龄、性别、病程、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、身体质量指数(Body Mass Index，BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、合并高血压、合并高血脂症情况差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究经院伦理委员会批准进行，符合知情同意原则。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 General data between the two groups

1.2 诊断及纳入、排除标准 诊断标准：2型糖尿病诊断标准采用1999年世界卫生组织(WHO)推荐的糖尿病诊断标准[8]。糖尿病周围神经病变诊断标准：①有明确的糖尿病史。②诊断糖尿病时或诊断糖尿病后出现的神经病变。③以下检查中有2项及以上异常：温度感觉异常；尼龙丝检查；足部感觉减退或消失；振动感觉异常；踝反射消失。③经感觉神经定量检测存在正中神经、腓肠神经感觉过敏或感觉减退。纳入标准：①符合糖尿病周围神经病变诊断标准。②年龄40～70岁，知情同意。排除标准：①患有其他内分泌疾病、严重高血压、心功能障碍、脑血管疾病、肝肾疾病、应激、急性或慢性感染病、糖尿病周围血管病变的患者。②妊娠期或哺乳期的患者。

1.3 方法 两组患者均给予常规治疗：合理饮食、适量活动、选择降低血糖的药物，将空腹血糖控制在≤7.0 mmol/L，餐后2小时血糖控制在≤10.0 mmol/L，血压控制在≤130/80 mmHg。对照组在常规治疗基础上给予阿卡波糖(拜耳医药保健有限公司，国药准字H20140102)，50 mg/次，tid，po。研究组在对照组治疗基础上给予尼莫地平(正大青春宝药业有限公司，国药准字H33022285)，40 mg/次，tid，po。所有患者治疗时间均为1个月。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效评价 显效：自觉症状基本消失或感觉消失，神经传导速度增加>5 m/s，腱反射恢复正常。有效：膝反射恢复正常，腱反射恢复正常，自觉症状有所缓解，神经传导速度增加3～5 m/s。无效：自觉症状未见缓解，腱反射、膝反射未见改善，神经传导速度无变化。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2 Toronto评分 采用Toronto 评分系统对患者的症状、反射、感觉几方面进行考察和评分。评分范围0～14分，总分越高表明患者神经功能受损越严重。统计并比较两组治疗前后的Toronto评分，具体评分方法，见表2。

表2 Toronto评分方法Table 2 Toronto scoring method

1.4.3 神经传导速度 通过肌电图仪对患者治疗前后的腓总神经、正中神经的运动传导速度(MCV)、感觉传导速度(SCV)进行检测。

1.4.4 血清炎症细胞因子及神经营养因子检测 两组治疗前后均采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法检测血中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)、游离脂肪酸(FFA)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、磷髓脂碱性蛋白(MBP)水平。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 研究组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 两组患者临床疗效比较[n(×10-2)]Table 3 Clinical efficacy between the two groups

2.2 两组患者治疗前后Toronto评分比较 两组治疗前Toronto评分差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后Toronto评分均明显低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后研究组Toronto评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。研究组治疗前后Toronto评分的差值明显高于对照组治疗前后的差值，差异有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4 两组治疗前后Toronto评分比较Table 4 Toronto scores between the two groups before and after treatment

2.3 两组患者治疗前后神经传导速度比较 两组治疗前腓总神经和正中神经的MCV、SCV差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后，腓总神经和正中神经的MCV、SCV均明显高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后研究组的腓总神经和正中神经的MCV、SCV均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。研究组腓总神经和正中神经的MCV、SCV治疗前后的差值均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表5。

表5 两组治疗前后神经传导速度比较Table 5 Nerve conduction velocity between the two groups before and after treatment

2.4 两组患者治疗前后血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平比较 两组治疗前血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平均明显低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后研究组血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。研究组治疗前后血清HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α差值明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表6。

表6 两组治疗前后血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平比较Table 6 Serum levels of HIF-1α,VEGF,FFA and TNF-α between the two groups before and after treatment

2.5 两组患者治疗前后血清BDNF、NGF、MBP水平比较 两组治疗前血清BDNF、NGF、MBP水平差异均无明显统计学意义(P>0.05)。两组治疗后血清BDNF、NGF水平均明显高于治疗前，MBP水平明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.01)。治疗后研究组血清BDNF、NGF水平均明显高于对照组，血清MBP水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。研究组治疗前后血清BDNF、NGF、MBP水平的差值均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表7。

表7 两组治疗前后血清BDNF、NGF、MBP水平比较Table 7 Serum BDNF,NGF and MBP levels between the two groups before and after treatment

3 讨论

阿卡波糖为新型α-葡萄糖苷酶抑制剂，能抑制各种α-葡萄糖苷酶的活性，使淀粉分解成寡糖进而分解成葡萄糖的速度减慢，使蔗糖分解成葡萄糖和果糖的速度减慢，从而缓解餐后高血糖，达到降低血糖的作用[9]。尼莫地平为双氢吡啶类钙离子拮抗剂，可以选择性地作用于脑血管平滑肌，较容易通过血脑屏障，对于5-羟色胺(5-HT)、血栓烷A-2(TXA2)、花生四烯酸等导致的血管痉挛有明显的抑制作用，可有效防止因血管痉挛而造成的组织缺血性损害[10]。尼莫地平对神经元有直接作用，可抑制钠离子进入细胞内，降低神经异常自发性活动，改变神经元的功能[11]。

高血糖是导致糖尿病周围神经病变的主要原因。糖尿病时，高血糖激活葡萄糖的旁路代谢-多元醇通路，多余的葡萄糖经多元醇途径代谢。多元醇通路需要2个限速酶：醛糖还原酶(Aldose reductase,ALR)和山梨醇脱氢酶(Sorbitol dehydrogenase,SDH)。葡萄糖经ALR催化生成山梨醇，山梨醇再在SDH作用下生成果糖。还原型辅酶Ⅱ(NADPH)是葡萄糖经ALR催化生成山梨醇过程中的辅酶，NADPH的消耗导致NO合成减少或者谷胱苷肽减少，其结果是血管的血流量下降和大量自由基产生，造成神经损伤；另外，神经组织内不含果糖激酶，不能利用果糖，造成神经细胞内大量山梨醇和果糖堆积，细胞内高渗，神经细胞肿胀、变性、坏死。因此，控制血糖是减缓周围血管、神经病变发生的有效手段。本研究发现将尼莫地平与阿卡波糖联合使用能够显著改善糖尿病周围神经病变患者的临床症状及神经功能受损情况。

HIF-1α是调节细胞内氧代谢的关键因子之一，由 826 个氨基酸组成，其对氧浓度的变化较为敏感，受组织氧浓度等的调节[12]。在特异性缺氧的状态下也能够发挥相关活性，缓解细胞缺氧状态。HIF-1α可以通过调节VEGF等基因的表达，减少细胞的耗氧，增强细胞在低氧环境下的生存能力[13]。VEGF对于神经细胞具有保护作用，对于糖尿病周围神经病变具有积极的预防功能。有研究表明，糖尿病及其周围神经病变患者血清中的HIF-1α、VEGF水平明显高于健康人群，考虑与神经周围病变过程中的组织缺氧有关[14]。

脂肪细胞中的甘油三酯可水解为FFA和甘油释放入血，当FFA水平长期较高，将会沉淀在非脂肪组织中，抑制胰岛素分泌，可导致2型糖尿病患者自主神经系统受损。Goel等[15]研究证实，FFA能够通过炎症反应引起糖尿病周围神经病变。TNF-α在血液、组织、周围神经、脑组织中广泛分布，参与机体免疫及多种生理病理的发生发展。研究发现，TNF-α能够通过激活多条信号通路引起神经细胞功能异常的效应，可以通过促进特异性细胞损伤蛋白的表达导致糖尿病周围神经病变的发生[16]。本研究中，尼莫地平联合阿卡波糖能显著降低糖尿病周围神经病变患者的血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平，说明该治疗方法能够明显缓解组织缺氧的状态，减轻缺氧对神经系统的损害。

神经脱髓鞘病变是糖尿病周围神经病变的主要病理学改变。MBP是糖尿病周围神经病变诊断及病情评估的重要生化指标，能够通过对其含量的检测，来对病情进行客观的评估[17]。当神经系统发生破坏性改变时，累及髓鞘，MBP释放入血。本研究发现，尼莫地平联合阿卡波糖治疗后，糖尿病周围神经病变患者血清MBP水平明显降低，神经系统损害程度得到了明显的恢复。BDNF和NGF都是神经营养因子家族中的重要成员。NGF能促进中枢和外周神经元的生长、发育、分化、成熟，维持神经系统的正常功能，加快神经系统损伤后的修复[18]。研究表明，糖尿病周围神经病变的发病机制与NGF的减少等多种因素有关，外源性NGF能够明显减轻糖尿病周围神经病变的程度，通过调节钙离子平衡对抗自由基的作用，发挥对神经元的直接保护作用[19]。BDNF对中枢和外周神经系统均有广泛作用，并对神经元发育和营养有良性调节作用[20]。本研究也发现，尼莫地平联合阿卡波糖能显著提高糖尿病周围神经病变患者血清BDNF、NGF水平，说明该治疗方法对糖尿病周围神经病变有明显的阻止作用，对神经损伤的修复功能也更加明显。

4 结论

在使用阿卡波糖降糖药物的基础上加用尼莫地平，能够明显改善糖尿病周围神经病变的程度，降低炎症水平，提高患者神经传导速度与血中神经营养因子水平，治疗效果较理想，可以作为临床预防及治疗糖尿病周围神经病变的有效治疗措施。