二甲双胍对伴胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征患者血清Asprosin水平的影响*

郭娅棣 高燕燕 刘建国 邓玉杰

(1.中国石油大学(华东)医院内分泌科，山东 青岛 266580；2.青岛大学附属医院内分泌科，山东 青岛 266580；3.中国石油大学(华东)化学工程学院，山东 青岛266580)

多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性常见的一种内分泌及代谢紊乱性疾病，临床表现为多毛、痤疮、肥胖、闭经及不孕等。流行病学调查发现，PCOS患者中35%～60%合并肥胖[1-2]。肥胖可由脂肪组织堆积及功能异常导致。脂肪组织可分泌多种细胞因子，其分泌异常可引发胰岛素抵抗(IR)、糖尿病和心血管疾病等。近年来，脂肪因子与PCOS的关系成为研究热点[3-5]。Asprison是在 2016年被发现的一种新型脂肪因子[6]，由白色脂肪细胞分泌，作用于肝脏，可促进肝糖元分解和释放，升高血糖[6]。最新一项国外研究发现，Asprison与PCOS患者的IR有一定的相关性[7]。研究证实，二甲双胍可以改善IR[8]，是治疗PCOS较有效的药物。本研究观察二甲双胍对PCOS患者血清Asprosin的影响，并探讨其作用机制，为PCOS的治疗提供新的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取中国石油大学医院2019年1月～2019年10月门诊及住院的55例初诊PCOS患者，年龄18～75岁，均符合PCOS的诊断标准[9]。排除标准:①其他可导致月经周期不规则的疾病。②其他内分泌与代谢性疾病，如原发性甲状腺功能减退症、库欣综合征等导致继发性肥胖的疾病及药物引起的肥胖。③冠心病、糖尿病、高脂血症、高血压等并发症。④急慢性感染，自身免疫性、遗传性及传染性疾病。⑤严重肝肾功能不全者。⑥临床资料不全者。⑦精神疾病史及家族史者。⑧恶性肿瘤史者。⑨妊娠和哺乳者。⑩近半年内接受任何外科手术患者。本研究已通过本院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 详细记录受试者的一般情况、既往史、个人史、家族史等临床资料。由专业固定人员测量身高、腰围、臀围、体质量、坐位血压(包括收缩压和舒张压)。计算腰臀比(WHR)=腰围(cm)/臀围(cm)；BMI=体质量(kg)/身高(m2)。给予患者二甲双胍(中美上海施贵宝制药 有限公司；国药准H20023370；规格：0.5g×20s)口服，0.5g/次，3次/d，共治疗3个月。

1.2.2 指标测定 禁酒，禁高糖、高脂饮食1月；已闭经者于任意一天，有月经者在月经周期第3～5 d，隔夜空腹至少8 h，于次日清晨7∶00～9∶00采集外周静脉血，室温(20～25 ℃)下静置30 min，离心，取上清液，-80 ℃以下冷冻保存。治疗前后分别采用全自动生化仪测定总胆固醇(total cholesterol，TC)、TG、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、FBG采用化学发光法测定FINS、LH、卵泡刺激素(FSH)、T、硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S)、SHBG。计算一般稳态模型下HOMA-IR=FINS(μU/mL)×FBG(mmol/L)/22.5和FAI=[T(nmol/L)×100]/SHBG(nmol/L)；采用酶联免疫吸附法测定(Abcam公司，英国)PCOS患者血清Asprosin的浓度。

2 结果

2.1 一般临床资料及相关指标比较 55例入选患者中，两例病例因不耐受二甲双胍胃肠道反应中断用药并退出实验；3例患者因病情需要改用其他药物治疗。PCOS患者治疗后BMI、TG、FBG、FINS、HOMA-IR、LH、T、FAI、Asprosin显著低于治疗前(P<0.05)；SHBG显著高于治疗前(P<0.05)；治疗前后患者收缩压、舒张压、腰围、臀围、WHR、TC、HDL-C、LDL-C、FSH、Estradiol、DHEA-S差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 治疗前后各指标比较Table 1 Comparison of indicators before and after treatmen

2.2 治疗后血清Asprosin的变化与其他指标的变化的相关性

2.2.1 相关分析 分析提示治疗后较治疗前PCOS患者血清Asprosin浓度的下降分别与BMI、TG、HOMA-IR、FAI的下降均呈正相关(r为0.287、0.865、0.425、0.291，P<0.05或0.01)，见表2。

表2 治疗前后血清Asprosin的变化与各指标变化的相关性分析Table 2 Correlation analysis of serum Asprosin changes and the changes of each indicator before and after treatment

2.2.2 多元逐步回归分析 以血清Asprosin的下降为因变量，BMI、TG、HOMA-IR、FAI的下降为自变量进行多元逐步回归分析显示，HOMA-IR及TG的下降为血清Asprosin的下降的独立相关因素(β=0.208、0.810，P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后血清Asprosin的下降与相关因素变化的多元逐步线性回归分析Table 3 Multiple stepwise linear regression analysis of the decrease of serum Asprosin and the changes of related factors before and after treatment

3 讨论

PCOS在育龄期妇女中发病率为5%～10%，在无排卵性不孕患者中可高达30%～60%[10]。以高雄激素水平、持续无排卵、胰岛素抵抗等症状为主要特点，严重威胁妇女的健康[11]。PCOS发病病因尚不明确[12]，目前仍是各相关专业学科的研究热点。

PCOS临床特点之一为高胰岛素血症，并伴有IR状态。二甲双胍属于胰岛素增敏剂，可纠正高胰岛素血症，可改善PCOS患者高胰岛素血症及IR，改善卵巢的排卵功能[13-14]。目前二甲双胍成为治疗PCOS无排卵型的一线用药。此外，二甲双胍还能改善肥胖，一半以上的PCOS患者使用二甲双胍后体重减轻[15]。过半的PCOS患者中伴有肥胖，而IR是联系肥胖与糖脂代谢紊乱的枢纽。其中，脂肪组织因子分泌异常是肥胖引起IR的一项重要因素。脂肪细胞可以分泌多种脂肪因子，例如，网膜素、脂联素、趋化素、内脂素等，脂肪因子的改变可影响PCOS患者的胰岛素分泌和作用[3-5]。Asprosin是由白色脂肪细胞分泌，为FBN1基因的第65及66位外显子编码而成的原纤维蛋白前体(profibrillin)C末端裂解分子片段[6]。Asprosin的靶器官为肝脏，可通过肝细胞G蛋白-cAMP-PKA信号通路，调节肝糖代谢，引起血糖升高。Asprosin水平的升高与胰岛素抵抗的PCOS的患病风险有一定的相关性，可以作用于大脑下丘脑，调节食欲和体重[6-7]。本研究发现，二甲双胍治疗后BMI降低，而且与Asprosin的降低正相关，推测PCOS患者体内Asprosin浓度变化与肥胖密切相关。另外，Zhang等[16]研究发现在2型糖尿病患者中，空腹血糖是Asprosin升高的独立相关因素。PCOS患者多伴有糖代谢紊乱，而本文发现，二甲双胍治疗后FBG较前降低，与二甲双胍降糖作用有关。PCOS患者多伴有脂代谢异常，TG为PCOS患者血清Aspersion的独立相关因素，血清Asprosin参与PCOS患者的脂质代谢，并可能引起其代谢紊乱[6]。本研究发现，二甲双胍治疗后TG的下降与Asprosin的下降呈正相关，且与其独立相关。而肝脏作为脂肪因子Asprosin的靶点，由此推测，二甲双胍可能通过改变脂质代谢进而减低Aspersion的水平。

PCOS发病的首要特点为雄激素明显升高。PCOS患者高雄激素水平与IR正相关，共同参与PCOS的发生发展。雄激素可以通过抑制肝脏对血胰岛素的清除和外周组织对胰岛素的降解。而反过来，胰岛素可以直接刺激脑垂体，增加黄体生成素的生成，促进卵泡膜细胞的增生，进而提高雄激素的合成；并通过减少性激素结合球蛋白的分泌，提高雄激素的利用度。研究证实，二甲双胍通过胰岛素增敏的作用进而改善高雄激素血症，并通过降低胰岛素水平进而减少睾酮的分泌及调节其他性激素水平[17]。Zhang等[16]研究显示，Asprosin在男、女性体内的含量无明显差异。而Murat[7]认为，FAI及HOMR-IR为Asprosin的独立相关因素。FAI可以反映IR水平，其敏感性较游离睾酮更高[18]。诊断高雄激素血症首选FAI,其较单纯查总睾酮或游离睾酮优越[19]。FAI用于检测PCOS患者高雄激素血症的阳性率最高，能更好的指导PCOS临床诊断和治疗[20-21]。本研究推测二甲双胍降低Asprosin水平，可能与改善胰岛素抵抗有关，而与其改善性激素分泌无明显相关性。二甲双胍改善PCOS患者胰岛素抵抗通过脂肪因子方面又增添新的成员，进一步完善临床数据分析。但今后仍需进行大量的临床及基础研究探讨其分子作用机制，为PCOS的治疗提供新的理论支持。

4 结论

二甲双胍可降低 PCOS患者血清Asprosin浓度水平，可能与其改善胰岛素抵抗及降脂作用有关。