知柏地黄汤合猪苓汤治疗肾阴亏虚、湿热留恋型慢性肾盂肾炎临床观察

马秀宁 高晓婧 苏靖雯

(辽宁省大连市第二人民医院肾内科，辽宁 大连 116011)

慢性肾盂肾炎(chronic pyelonephritis，CPN)是指慢性间质性肾炎伴肾脏瘢痕形成和反复泌尿系统感染，临床表现可有急性肾盂肾炎病史，但多数症状隐匿，表现不一，病情复发率高，迁延难愈，给患者带来严重的生理、心理负担[1]。有研究显示，若CPN未得到有效控制，病情持续进展，可能出现肾脏萎缩、肾功能障碍，最终导致尿毒症而危及生命[2]。CPN一经明确诊断，多给予积极抗感染治疗，但因细菌耐药性、病变部位瘢痕形成、局部血运差、病灶内抗菌药物浓度不足、原浆型菌株等影响，治疗效果不佳[3]。中医学认为，肝肾阴虚，下元不固，复因湿热之邪入侵，湿热留恋，膀胱气化不利，是CPN重要病机[4]。2018-01—2019-12，我们应用知柏地黄汤合猪苓汤治疗肾阴亏虚、湿热留恋型CPN 51例，并与常规西药治疗51例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《肾脏病学》[5]，①具有尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激征和肾区钝痛、发热等症状，持续时间>1年；②尿检白细胞阳性，真性细菌尿；③有肾盂肾盏形态学改变证据：静脉肾盂造影显示患侧肾脏缩小，肾外缘局部凹陷，肾盏变钝或鼓槌样变形，肾瘢痕形成，肾皮质变薄，肾盂肾盏显影时间延长，密度减低；④有慢性小管间质肾炎及肾小管功能异常的证据：多尿、夜尿、尿密度、尿渗透压降低，低血钾或高血钾等电解质紊乱、酸中毒及尿pH值升高，尿酶增多。中医辨证标准参照《慢性肾盂肾炎中医临床指南(公开征求意见稿)》[6]中肾阴亏虚、湿热留恋型：尿频而短，小便涩痛，尿意不尽，手足心热，或低热缠绵，腰膝痠痛，头晕耳鸣，咽干唇燥，舌质偏红，舌苔薄黄腻，脉细数。

1.1.2 纳入标准 ①符合以上西医诊断标准和中医辨证分型标准；②入组前3个月内未接受过其他药物治疗；③年龄20～70岁，性别不限；④本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 ①合并尿肿瘤、尿路畸形等疾病者；②复杂性肾盂肾炎、泌尿系结石、反流性肾脏病等复杂情况；③合并严重肝、肾功能不全者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并尿道综合征者；⑥对本研究用药过敏者；⑦精神疾病、严重认知功能障碍者；⑧拟纳入或已纳入其他临床研究者。

1.2 一般资料 全部102例均为我院肾内科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组51例，男34例，女17例；年龄22～68岁，平均(45.14±11.48)岁；病程2.1～10.2年，平均(4.42±1.76)年。对照组51例，男32例，女19例；年龄21～63岁，平均(44.08±10.14)岁；病程1.8～9.4年，平均(4.38±1.92)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。嘱患者多饮水、勤排尿，适当注意营养和休息，控制高血压，纠正贫血，治疗电解质紊乱、酸碱平衡失调。经验性抗生素予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠[石药集团中诺药业(石家庄)有限公司，国药准字H20045800]3.375 g，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中，1次/8 h静脉滴注。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予知柏地黄汤合猪苓汤加减。药物组成：熟地黄20 g，山茱萸12 g，牡丹皮6 g，茯苓15 g，泽泻9 g，猪苓12 g，滑石(包)20 g，阿胶12 g，知母6 g，黄柏6 g。偏肾阴虚者，重用熟地黄25 g、山茱萸25 g，加女贞子15 g、墨旱莲15 g；偏湿热者，重用滑石(包)35 g，加车前子、鱼腥草、白茅根15 g；有少量蛋白尿者，加生龙骨(先煎)30 g、生牡蛎(先煎)30 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组均治疗14 d。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组疗效；②治疗前后抽取患者晨起空腹肘静脉血，采用全自动生化分析仪[DT-480型，盛世东唐(北京)科技有限公司]检测肾功能指标血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、内生肌酐清除率(CCr)；治疗前后采集患者中段尿20 mL，采用免疫比浊法检测尿β2-微球蛋白(β2-MG)。③应用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转化生长因子β1(TGF-β1)、白细胞介素6(IL-6)水平，试剂盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供；采用流式细胞仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测单个核细胞Toll样受体4(TLR4)阳性表达率。

1.5 疗效标准 痊愈：症状、体征完全消失，尿常规检查2次正常，尿细菌培养阴性，停药4、8周后复查尿细菌培养阴性；显效：症状、体征基本消失，尿常规检查2次接近正常，尿细菌培养阴性；有效：症状、体征较治疗前明显减轻，尿常规检查显著改善，尿细菌培养偶有阳性；无效：未达有效标准[7]。以痊愈+显效+有效统计总有效。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后血BUN、Cr、CCr及尿β2-MG比较 见表2。

表2 2组治疗前后血BUN、Cr、CCr及尿β2-MG比较

由表2可见，2组患者治疗后血BUN、Cr及尿β2-MG均较本组治疗前降低(P<0.05)，CCr均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组血BUN、Cr及尿β2-MG均低于对照组(P<0.05)，CCr高于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后TNF-α、TGF-β1、IL-6水平及TLR4阳性表达率比较 见表3。

表3 2组治疗前后TNF-α、TGF-β1、IL-6水平及TLR4阳性表达率比较

由表3可见，2组治疗后TNF-α、TGF-β1、IL-6水平及TLR4阳性表达率均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.4 2组不良反应比较 治疗组51例，腹泻3例，恶心2例，不良反应发生率为9.80%；对照组51例，腹泻2例，恶心2例，不良反应发生率为7.84%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

肾盂肾炎是细菌经过一定传染途径，感染肾盂及肾间质的一种疾病，根据肾盂肾炎的特点，可分为急性和慢性2种，一部分急性期肾盂肾炎未得到合理治疗，或找不到明显诱因，出现低热、腰痠、乏力、贫血等症状，即为CPN[8-9]。CPN病程较长，并可进展为慢性肾衰竭。抗感染治疗是CPN的重要治疗措施，关键步骤是抗生素的选择，哌拉西林钠属半合成青霉素类抗生素，具有广谱抗菌作用，哌拉西林与他唑巴坦钠联合使用，可阻断细菌产生酶物质分解哌拉西拉，显著增加抗菌效果，是临床治疗CPN常用药物[10-11]。

中医无CPN病名，多根据其临床症状、体征，将其归为淋证、腰痛、虚劳等范畴[12-13]。早在《内经》就有淋、淋溲、淋满等病名，《素问·六元正纪大论》称之为淋泌，《金匮要略·消渴小便不利淋病脉证并治》称之为淋，并对本病症状进行了描述，“淋之为病，小便如粟状，小腹弦急，痛引脐中”。《证治汇补·下窍门》云“劳淋，遇劳即发，痛引气街，又名虚淋”。这些论述与CPN临床表现极为相似。《内经》认为，淋的产生与湿热密切相关。隋·巢元方认为淋证的发生与肾虚及膀胱湿热关系密切，如“诸淋者，由肾虚而膀胱热故也……若饮食不节，喜怒不时，虚实不调，则腑脏不和，致肾虚而膀胱热也……肾虚则小便数，膀胱热则水下涩，数而且涩，则淋沥不宣，故谓之淋”。《外台秘要》进一步阐述淋证病机，云“劳淋者，谓劳伤肾气而生热成淋也。肾气通于阴，其状尿留茎内，数起不出，引少腹痛，小便不利，劳倦即发也”。《冯氏锦囊秘录》云“盖肾与膀胱为表里，凡水入小肠，则通于胞，行于阴而为溺。若肾气不足，热入膀胱，故水道涩而不利……或如豆汁膏血”。总之，“诸淋者，由肾虚而膀胱热故也”，因此肾虚为本、膀胱热为标的淋证病机分析为临床诊治该病的主要病机理论[14]。

现代中医学者认为，湿热屡犯，或湿热留恋不解，或妄施渗利，损及肾阴，“无阴则阳无以化”，下元不固，膀胱气化失司，故尿频而短，小便涩痛，尿意不尽；肾阴亏虚，髓海不足，脑失濡养，则头晕耳鸣；阴虚生内热，虚火内炽，则手足心热和低热；虚火上炎，则咽干唇燥；舌质偏红，苔薄黄腻，脉细数，均为肾阴亏虚、湿热留恋之征[15-16]。此类证型治疗棘手，徒滋补则湿热愈恋，徒清利则肾阴益伤，其组方关键在于滋阴与清利并投。本研究应用知柏地黄汤合猪苓汤治疗。方中熟地黄滋阴益肾，阿胶滋阴润燥，知母、牡丹皮、茯苓、泽泻渗湿浊，清虚热，猪苓淡渗利水，泽泻、茯苓甘淡助猪苓利水渗湿之功，黄柏苦寒燥湿，滑石清热利水。方中以知柏地黄汤滋阴益肾，兼能泻火，用猪苓汤利湿清热，兼能养阴，两方合用，滋阴而不助湿，利湿而不伤阴。

CPN发展过程中，逐步表现为肾间质纤维化，持续损害肾功能，TGF-β1参与肾间质纤维化的发展，抑制TGF-β1水平有利于抑制肾间质纤维化进程[17]。CPN患者的机体慢性炎性反应与炎症因子表达及组织性损伤有关，TNF-α、IL-6是炎性反应指标，患者受体内炎症影响，IL-6、TNF-α升高[18]。TLR是介导病原体识别的核心抗体，在固有免疫和适应性免疫中起连接枢纽作用，在调节泌尿系感染的免疫应答中发挥重要作用。研究显示，CPN患者TLR4通过识别细胞脱落的脂多糖，激活核转录因子κB(NF-κB)，并调节相关细胞因子合成和释放，引起炎性反应，是导致肾盂肾炎发生发展的重要原因[19]。本研究结果显示，2组治疗后TNF-α、TGF-β1、IL-6水平及TLR4阳性表达率均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。提示知柏地黄汤合猪苓汤可下调患者TLR4表达，降低炎症因子表达，降低TGF-β1水平，有利于延缓肾间质纤维化。

本研究结果还显示，2组治疗后血BUN、Cr及尿β2-MG均较本组治疗前降低(P<0.05)，CCr均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组血BUN、Cr及尿β2-MG均低于对照组(P<0.05)，CCr高于对照组(P<0.05)。提示知柏地黄汤合猪苓汤治疗CPN可改善肾功能，提高临床效果。

综上所述，知柏地黄汤合猪苓汤治疗肾阴亏虚、湿热留恋型CPN，可改善患者肾功能，下调TLR4表达，降低炎症因子表达及TGF-β1水平，提高临床疗效，值得临床推广应用。