梧州地区602例中药注射剂新的/严重的药品不良反应与药品说明书的相关性分析Δ

李 甜，黎 鹂，梁健龙，李菁芸，杨 琴，黎丁溧，梁 俊，邝俊健，梁杰豪

(梧州市中医医院药学部，广西 梧州 543002)

中药注射剂指中药材经提纯、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临床临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂，分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液，用于肌内注射、静脉注射或者静脉滴注等[1]。随着中药注射剂的临床应用不断增加，中药注射剂引发的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)逐年增多，中药注射剂的安全性受到更广泛的关注。药品说明书作为临床用药信息的最重要来源，具有法律效力，其中“不良反应”“注意事项”和“禁忌”项的内容十分重要。由于中药注射剂上市前研究基础薄弱，安全性评价欠全面，中药注射剂药品说明书的不完整给临床用药安全性带来隐患[2-4]。现对广西壮族自治区梧州市(以下简称“梧州地区”)ADR监测中心上报的中药注射剂新的/严重的ADR及其药品说明书进行回顾性分析，旨在对中药注射剂的临床合理应用提供参考，促进中药注射剂的合理应用。

1 资料与方法

依据世界卫生组织ADR术语集，参考原国家食品药品监督管理局制定的《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》(以下简称《原则》)、《中药、天然药物处方药说明书内容书写要求》(以下简称 《要求》)[5]，采用回顾性分析方法，收集2011年1月至2020年6月梧州地区ADR监测中心上报的所有批准文号为“Z”开头的中药注射剂新的/严重的ADR报告以及相关药品说明书；利用Excel软件筛选出602例中药注射剂致“新的一般的”“新的严重的”和“严重的”ADR报告，按照患者的性别、年龄，ADR累及器官和(或)系统及临床表现等方面进行归纳分析；根据中药注射剂的生产企业药品说明书中“不良反应”项目描述情况(是否有不良反应分类、是否有警示严重不良反应)，应用SPSS 18.0软件，对ADR报告数排序居前10位中药注射剂致新的一般的、新的严重的ADR与药品说明书中“不良反应”项目描述进行相关性分析，计数资料采用百分比(%)表示，进行χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中药注射剂致新的/严重的ADR分类及信息

共纳入602例中药注射剂致新的/严重的ADR，其中，新的一般的ADR 429例(占71.26%)，严重的ADR 114例(占18.94%)，新的严重的ADR 59例(占9.80%)；涉及31种中药注射剂，共收集50份相关药品说明书(涉及39家生产企业)。

2.2 中药注射剂致新的/严重的ADR的临床表现分布

602例中成药注射剂致新的/严重的ADR主要表现为发热伴全身性损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害和心血管系统损害，见表1。

表1 2011年1月至2020年6月梧州地区中药注射剂致新的/严重的ADR的临床表现分布Tab 1 Distribution of clinical manifestations of new/severe ADR induced by traditional Chinese medicine injections in Wuzhou from Jan. 2011 to Jun. 2020

2.3 中药注射剂致新的/严重的ADR与药品说明书药品说明书中“不良反应”描述概况

602例中成药注射剂致新的/严重的ADR涉及31个药品品种，ADR报告数排序居前10位的中药注射剂分别为注射用血栓通(111例)、参麦注射液(109例)、清开灵注射液(69例)、注射用血塞通(68例)、舒血宁注射液(31例)、注射用双黄连(23例)、丹参滴注液(22例)、生脉注射液(20例)、痰热清注射液(15例)和香丹注射液(14例)，上述10个药品所致新的/严重的ADR共482例(占80.07%)，见表2。

表2 ADR报告数排序居前10位中药注射剂致新的/严重的ADR与药品说明书中“不良反应”描述概况Tab 2 Top 10 ADR new/severe ADR caused by traditional Chinese medicine injections and the description of “adverse reactions” in drug instructions

2.4 ADR报告数排序居前10位中药注射剂致新的一般的、新的严重的ADR与药品说明书中“不良反应”项目描述的相关性分析

ADR报告数排序居前10位中药注射剂致新的一般的、新的严重的ADR与药品说明书中“不良反应”项目描述的相关性分析结果见表3。药品说明书“不良反应”项目中有不良反应分类的中药注射剂致新的一般的、新的严重的ADR所占比例为76.52%，而药品说明书“不良反应”项目中无不良反应分类的中药注射剂致新的一般的、新的严重的ADR所占比例为86.36%，两者的差异有统计学意义(P<0.05)；药品说明书“不良反应”项目中有警示严重不良反应的中药注射剂致新的一般的、新的严重的ADR所占比例为78.46%，药品说明书“不良反应”项目中无警示严重不良反应的中药注射剂致新的一般的、新的严重的ADR所占比例为80.49%，两者的差异有统计学意义(P<0.05)。提示中药注射剂致新的一般的、新的严重的ADR与药品说明书“不良反应”项目描述(是否有不良反应分类、是否有警示严重不良反应)存在相关性。

3 讨论

3.1 中药注射剂药品说明书存在的关键问题

3.1.1 中药注射剂致新的/严重的ADR与药品说明书描述内容的相关性：由表1—2可知，梧州地区中药注射剂致新的/严重的ADR累及多个器官和(或)系统，多数品种的药品说明书中与不良反应相关的安全性信息过于简陋，这种简单、粗糙、内容缺失的药品说明书对指导临床合理用药造成了一定影响，也是导致不规范用药从而引起不良反应的重要因素[6]。中药注射剂致ADR涉及器官和(或)系统数与药品说明书“不良反应”项中描述的器官和(或)系统数有区别。由表3可知，ADR报告数排序居前10位的中药注射剂致新的一般的、新的严重的ADR所占比例与药品说明书“不良反应”项目中是否有不良反应分类以及是否有警示严重不良反应均有相关性。周歧骥等[7]经调查分析发现，高达64.16%的临床医务人员认为药品说明书“不良反应”项目描述不清楚是导致使用中药注射剂出现风险的主要原因之一。药品说明书“不良反应”项目的模糊表述可能会让医师误认为中药注射剂很安全，从而放松警惕，以致作出错误判断。刘艳秋等[6]对我国药品说明书修订及现状进行分析，结果显示，2015—2019年共涉及270个品种的药品说明书修订，其中58.51%为中药的药品说明书，修订项目以“注意事项”“不良反应”“禁忌”以及增加“警示语”等安全性信息为主；药品说明书书写不规范、修订落实情况缺乏监管、生产企业修订后没有通知相关使用单位等情况，严重威胁着患者用药安全。

表3 ADR报告数排序居前10位中药注射剂致新的一般的、 新的严重的ADR与药品说明书中“不良反应”项目描述的 相关性分析Tab 3 Correlation analysis of new general and new severe ADR caused by top 10 Chinese medicine injections(according to the number of cases) with the description of “adverse reactions” in drug instructions

3.1.2 药品说明书“不良反应”内容未涉及特殊人群分类：本研究中，50份中药注射剂的药品说明书中，标示“特殊人群”项目的共43份(占86.00%)，但仅3份中药注射剂的药品说明书标示了特殊人群用药的具体内容；有妊娠期及哺乳期妇女用药标示的药品说明书共38份(占76.00%)，内容完整率为2.63%(1份)；有老年人用药标示的药品说明书共7份(占14.00%)，内容完整率为42.86%(3份)；有儿童用药标示的药品说明书共8份(占16.00%)，内容完整率为12.50%(1份)，与其他研究结果相似[8-9]。由于中药注射剂进行临床试验时并未针对特殊人群(老年人、婴幼儿、妊娠期及哺乳期妇女)进行研究，给特殊人群的临床用药带来了极大的安全隐患[10-15]。中药注射剂药品说明书历次更新也未能按照特殊人群分类标示，一方面可能与伦理学原因有关(如不能将妊娠期妇女、儿童纳入临床试验)[3，16]，一方面可能与中药注射剂成分复杂、缺乏体内的药动学研究有关[17-18]。

3.1.3 不同企业生产的同一通用名的药品说明书“不良反应”描述内容存在差异：由表2可知，2011年1月至2020年6月梧州地区602例中成药注射剂致新的/严重的ADR报告中，共有7种不同企业生产的同一通用名的中药注射剂，其药品说明书所标注的警示语存在很大差异，不同生产企业的药品说明书“不良反应”项目中是否有不良反应分类、是否有警示严重不良反应等内容有明显差异，这些差异可能会影响用药的安全性[8]。一般情况下，医师替换相同通用名不同生产企业的药品时，较少阅读替换品种的药品说明书。通用名相同而不同企业生产的药品，其药品说明书的差异容易引起患者的疑虑及不信任，对医疗机构用药构成风险[9]。

3.2 中药注射剂药品说明书修订的思考与建议

解决用药安全问题，应当从源头抓起，加强开展临床安全性文献评价，参照国家药品监督管理局《关于发布上市药品临床安全性文献评价指导原则(试行)的通告(2019年第27号)》[19]中的规定，尽早建立药品风险信息评价，及时补充与用药归因关系确切的不良反应，制定风险控制措施，进一步完善药品说明书“不良反应”项目信息[20]。因此，中药注射剂药品说明书“不良反应”项目信息必须具备以下内容：(1)不良反应的临床表现与累及器官和(或)系统分类；(2)严重的不良反应描述以及发生的严重程度；(3)不良反应的发生率；(4)不良反应的注意事项(包括老年人、儿童等特殊人群)；(5)不良反应的预防及发生后的处置办法；(6)为加强对不同企业生产的通用名相同药品的说明书管理，建议增加不同生产企业对于同一通用名药品“不良反应”的对比等相关内容。